"Kronik hepatit B" nin tedavisi için yeni bir umut var
Nisan 2017'de Fu Yangxin'in Çin Bilimler Akademisi Biyofizik Enstitüsü'ndeki araştırma grubu, kronik hepatit B immünoterapisi alanında önemli bir akademik ilerleme kaydetti ve kronik hepatit B terapötik aşılarını keşfetmek için yeni fikirler sağladı. Hepatit B Virüsü (HBV) spesifik olarak karaciğer hücrelerini enfekte eder (Şekil 1) ve yalnızca insanlar ve orangutanlar gibi daha yüksek primatlara karşı hassastır. Hepatit B virüsü esas olarak anneden çocuğa enfeksiyon veya kan teması yoluyla yayılır. Genel olarak, 5 yaşından önce hepatit B virüsü ile enfekte olan bebekler ve küçük çocuklar genellikle kronik hepatit B'den (KHB) muzdariptir Hepatit B virüsü ile enfekte olan yetişkinler esas olarak akut hepatit B'ye (AHB) neden olur. Yetişkinlerin% 5'i enfeksiyondan sonra kronik hepatit B geliştirecektir.
Şekil 1 Hepatit B virüsünün şematik diyagramı
Hepatit B virüsü enfeksiyonu küresel bir salgın ortaya çıkarıyor Dünya Sağlık Örgütü'ne göre dünya çapında yaklaşık 240 milyon kronik hepatit B hastası var ve her yıl yaklaşık 1 milyon kişi kronik hepatit B enfeksiyonunun neden olduğu karaciğer yetmezliği, siroz ve karaciğerden ölüyor. Hepatoselüler karsinom (HCC). Hepatit B virüsünün prevalansı, farklı bölgelerde büyük ölçüde değişiklik gösterir (bkz. Şekil 2). Çin'de hepatit B taşıma oranı toplam nüfusun% 7,18'ini oluşturmaktadır Kronik hepatit B, halkımızın sağlığını tehdit eden ana hastalıklardan biridir. Çin'de karaciğer sirozu ve karaciğer kanseri olan hastalar arasında hepatit B virüsü enfeksiyonunun neden olduğu oranlar sırasıyla% 60 ve% 80'dir. Şu anda aşılama, hepatit B virüsü enfeksiyonunu önlemenin en etkili yoludur Aşılama, antikorları indükleyebilir ve insan vücudunu virüs enfeksiyonundan koruyabilir. Hepatit B aşısının aşılanması, yeni hepatit B enfeksiyonu ve morbidite oranını büyük ölçüde azaltmıştır, ancak bu aşının kronik hepatit B hastaları üzerinde terapötik bir etkisi yoktur. Kronik hepatit B için terapötik bir aşı üzerinde çalışmak için hala uzun bir yol vardır.
Şekil 2 HBV'nin epidemiyolojik dağılımı
1980'lerin sonlarında hepatit B virüsünün keşfedilmesinden bu yana, dünyanın dört bir yanındaki bilim adamları kendilerini hepatit B aşısı araştırmalarına adadılar. Genel olarak konuşursak, hepatit B aşısının geliştirilmesi üç aşamadan geçmiştir: birinci nesil aşı, esas olarak hasta serumundan elde edilen hepatit B yüzey antijenidir (HBsAg). İkinci nesil, aşı olarak rekombinant bir antijen üretmek için hepatit B yüzey antijen genini mayaya klonlayan bir genetik mühendisliği aşısıdır. Üçüncü nesil aşı, hepatit B yüzey antijeni temelinde modifiye edilir ve antijen, ökaryotik hücreler aracılığıyla üretilir. Bu üç aşı türünün kronik hepatit B hastaları için terapötik etkisi yoktur veya hiç yoktur. Şu anda, kronik hepatit B'nin klinik tedavisi esas olarak iki yöntem kullanmaktadır: biri, tip I interferon (IFN-) ilaçlar gibi insan bağışıklık sistemini düzenleyen faktörlerin enjeksiyonudur; diğer ilaç türü ise nükleosit (asit) analoglarıdır ( Lamivudin, entecavir, tenofovir dipivoksil vb.). Tip I interferon, doğrudan bir antiviral etkiye sahiptir ve vücudun bağışıklığını geliştirebilir Bu ilacın avantajı, sabit bir tedavi süreci ve daha iyi virüs kontrolüdür. Dezavantajı, tedavi yanıt etkinliğinin düşük olması ve yan etkilerin daha belirgin olmasıdır. Oral nükleozid (asit) inhibitör ilaçlar, hepatit B virüsü nükleik asidinin (RNA ve DNA) sentezini inhibe edebilir ve virüs replikasyonunu etkileyebilir. İnterferon ile karşılaştırıldığında, bu ilaçların daha az yan etkisi vardır, ancak daha zayıf antiviral etkileri vardır.
Son yıllarda kronik hepatit B tedavisinde bağışıklık sisteminin rolü giderek artan bir ilgi görmüştür. Akut hepatit B virüsü enfeksiyonu olan hastalarda, bağışıklık sistemi güçlü bir antiviral bağışıklık tepkisi oluşturabilir. Ancak kronik hepatit B hastalarının bağışıklık sistemi virüse yanıt verme yeteneğini kaybetmiş ve virüs enfeksiyonunu kontrol edemeyen Bağışıklık toleransı denen bir duruma düşmüştür. Ne yazık ki, kronik hepatit B hastalarında antiviral bağışıklık tepkisini yeniden uyarmak zordur, bu da kronik hepatit B hastaları için etkili tedavilerin eksikliğine neden olur. Terapötik hepatit B aşısının amacı, kronik hepatit B hastalarının bağışıklık tolerans durumunu kırmak, vücudun bağışıklık tepkisini yeniden canlandırmak ve ardından hepatit B virüsü enfeksiyonunu kontrol etmektir.
Yangxin Fu'nun grubu tarafından yayınlanan, HBV Taşıyıcı Farelerde PreS1 Alanını Hedefleyen Bağışıklık Toleransını Hedefleyen Aşılar başlıklı araştırma makalesi, terapötik hepatit B aşısı araştırması için yeni ipuçları sağlar. Makale 26 Nisan'da Hepatology'de çevrimiçi olarak yayınlandı. Hepatit B virüsünün dış zarfı, küçük HBsAg olarak adlandırılan üç protein içerir; orta HBsAg ve büyük HBsAg (bkz. Şekil 1). Kronik hepatit B hastalarının kanındaki hepatit B virüsü partiküllerinin yanı sıra çok sayıda psödovirüs partikülü de olacaktır. Bu psödovirüs parçacığı temel olarak küçük zarf proteini ve orta zarf proteininden oluşur (bkz. Şekil 1 ve Şekil 3) ve içinde nükleik asit (DNA) içermez, bu nedenle bulaşıcı değildir. İstatistiklere göre, bu tür sahte virüs partiküllerinin içeriği, hepatit B virüsü partiküllerinin içeriğinden çok daha fazla, yaklaşık 1.000-10.000 kat daha fazla. Bu psödovirüs partikülleri, bağışıklık sistemini kaybetme sürecinde önemli bir rol oynar.
Şekil 3 Hepatit B virüsü parçacıkları ve sahte virüs parçacıkları
Bu temelde, Fu Yangxin'in araştırma ekibi, büyük zarf proteini preS1 bölgesinin kronik hepatit B bağışıklık tepkisini indükleme yeteneğini gösterdi. PreS1 bölgesi önemli biyolojik fonksiyonlara sahiptir Son çalışmalar, karaciğer hücre membranında hepatit B virüsü enfeksiyonu için gerekli reseptörler olduğunu ve preS1 bölgesinin hepatit B virüsünün bu reseptöre bağlanmasına aracılık ettiğini bulmuştur (Şekil 4). Araştırmacılar, kronik hepatit B hastalarından alınan numuneleri test ederek, hastaların periferik kanındaki preS1 antijeninin hepatit B virüsü nükleik asidi ile yakından ilişkili olduğunu buldular.Kronik hepatit B hastalarının serumunda bile belirli bir düzeyde preS1 antikoru tespit edilebildi. PreS1 alanındaki bağışıklık tepkisini daha da açıklamak için, araştırmacılar kronik hepatit B'ye toleranslı fareler inşa ettiler, hayvan modellerini kullanarak derinlemesine çalışmalar yaptılar ve preS1 alanını kronik hepatit B'yi tedavi etmek için bir aşı olarak kullanma konusunda yeni bir fikir önerdiler Kronik hepatit B'ye toleranslı farelerde, aşının aşılanması vücudun bağışıklık tepkisini uyardı, hepatit B virüsü enfeksiyonunu etkili bir şekilde ortadan kaldırdı ve hepatit B virüsünün karaciğer hücrelerini daha fazla enfekte etmesini engelledi.
Şekil 4 preS1 bölgesi, karaciğer hücrelerinin hepatit B virüsü enfeksiyonuna aracılık eder
Bu çalışma, terapötik hepatit B aşıları için yeni hedefler önermiş ve ayrıca kronik hepatit B'nin tedavisi için yeni ipuçları sağlamıştır. Profesör Fu Yangxin, Texas Eyalet Üniversitesi Southwestern Tıp Merkezi'nde immünoloji profesörü, 2009 yılında Merkez Organizasyon Departmanı tarafından B sınıfı "Bin Yetenek Programı" profesörü ve Çin Bilimler Akademisi Biyofizik Enstitüsü'nde kıdemli danışman araştırmacıdır. Araştırma grubu, uzun süredir kronik hepatit B terapötik aşıları ve tümör immünoterapisi araştırmalarına odaklanmıştır.Araştırma grubunun kronik hepatit B terapötik aşıları üzerine yaptığı araştırma, Cellular and Molecular Immunology, Journal of Immunology, Hepatology ve diğer dergilerde yayınlanmıştır. Bağışıklık sistemi, hepatit B virüsü akut enfeksiyonunun veya kronik enfeksiyonun ortadan kaldırılmasında belirleyici bir rol oynar. Kronik hepatit B'li hastalarda disfonksiyonel bağışıklık sisteminin nasıl etkin bir şekilde etkinleştirileceği acil bir bilimsel problemdir. Kronik hepatit B hastalarında önleyici molekülleri ve hücreleri uygun bir şekilde hedeflemek, terapötik aşılama ve immünoterapötik ilaçlar ile birlikte, sonunda kronik hepatit B'nin tedavisi için yeni umutlar açacaktır.
