Nature's Journal, yeni taç tedavisi seçeneklerini tartışıyor: Eski ilaçların yeni kullanım potansiyeli nedir? Ekli ilaç listesi
Yeni koroner pnömoninin ortaya çıkmasından bu yana, bu hastalıkla başa çıkmak için net bir spesifik ilaç veya aşı bulunmamaktadır. Yerel saatle 10 Şubat'ta, en iyi akademik dergi "Nature" (Nature) alt sayısı "Nature Reviews Drug Discovery" (Nature Reviews Drug Discovery), yeni koronavirüs 2019-nCoV ilaçlarıyla ilgili konuyla ilgili çevrimiçi bir inceleme makalesi yayınladı Geliştirme ve tedavi seçenekleri.
Bu derleme makalesinin yazarları, Orta Güney Üniversitesi, Xiangya Halk Sağlığı Okulu'nda doçent olan ve biyotıp alanında doktora yapan Li Guangdi ve Belçika'daki Legar Tıp Enstitüsü'nde antiviral uzman olan Erik De Clercq'dir. 2019-nCoV enfeksiyonunu kontrol etmek veya önlemek için kullanılması beklenen birkaç yöntemin aşılar, monoklonal antikorlar, oligonükleotid bazlı tedaviler, peptitler, interferon tedavisi ve küçük moleküllü ilaçları içerdiğine inanıyorlar. Yeni tedavilerin geliştirilmesi aylar hatta yıllar alabileceğinden, potansiyel ilaçları "eski ilaçlardan" bulmak önemli bir stratejidir.
Makalede, ilk olarak Çin'in Wuhan kentinde başlayan yeni taç zatürre salgınının yaygın endişelere neden olduğuna dikkat çekildi. 2019-nCoV'nin yayılması hızlıdır. Şu anda, dört kıtadaki 25 ülke veya bölgede 40.000'den fazla hastaya teşhis konmuştur ve ölüm riski yaklaşık% 2'dir.
Salgın patlak verirken aynı zamanda ilgili ilaç araştırma ve patent başvurularına olan ilgi de arttı. 4 Şubat'ta, Çin Bilimler Akademisi Wuhan Viroloji Enstitüsü'nün resmi web sitesi, Çin Bilimler Akademisi / Biyogüvenlik Bilim Araştırma Merkezi Wuhan Viroloji Enstitüsü ve Askeri Bilimler Akademisi Acil Durum Önleme ve Kontrol Tıp Ulusal Mühendislik Araştırma Merkezi'nin 21 Ocak'ta açıklandığını duyurdu. Antiviral ilaç Remdesivir (Remdesivir) Çin buluş patenti (anti-2019 yeni koronavirüs kullanımı) ve PCT (Patent İşbirliği Anlaşması) yolu ile dünyanın önemli ülkelerine girecek.
Bu derleme makalesi, diğer iki insan koronavirüsünün neden olduğu SARS (Şiddetli Akut Solunum Sendromu) ve MERS'in (Orta Doğu Solunum Sendromu) tedavi deneyimine dayanmaktadır ve HIV, B tedavisi için onaylanmış yeniden kullanıma odaklanmaktadır. Hepatit B virüsü (HBV), hepatit C virüsü (HCV) ve influenza, 2019-nCoV tedavisi için mevcut antiviral tedavilere sahip olma olasılığına sahiptir ve bunlardan bazıları şu anda klinik denemelerdedir.
2019-nCoV ve hedef
Yeni koronavirüs, pozitif sarmallı tek sarmallı RNA zarflı B tipi koronavirüstür. SARS (Şiddetli Akut Solunum Sendromu) ve MERS (Orta Doğu Solunum Sendromu) virüslerine benzer şekilde, 2019-nCoV geni yapısal olmayan proteinleri, yapısal proteinleri ve yardımcı proteinleri kodlar.
Bunlar arasında yapısal olmayan proteinler arasında 3-kimotripsin benzeri proteaz, papain benzeri proteaz, helikaz, RNA'ya bağımlı RNA polimeraz (RNA'ya bağımlı RNA polimeraz, RdRp). Yapısal proteinler arasında sivri glikoproteinler bulunur.
Spike proteini (yapısal protein), virüs istilacı hücrelerin vazgeçilmez bir parçasıdır.Diğer 4 yapısal olmayan protein, virüs yaşam döngüsündeki anahtar enzimlerdir, bu nedenle, bu 5 protein, antiviral ilaçların geliştirilmesi için önemli hedefler olarak kabul edilmektedir.
Yukarıdaki şekil a, bir 2019-nCoV (GenBank ID: MN908947.3) genomunu göstermektedir. Çalışmalar, yeni koronavirüs için olası ilaç hedeflerinin protein kodlama bölgesinde bulunduğunu göstermiştir.
SARS virüsü RNA'ya bağımlı bir RNA polimerazında (PDB: 6NUR, 3H5Y), bir ilaç bağlama "cebi" vurgulanabilir (yukarıda b).
2019-nCoV genom dizisinin ilk analizi, yukarıdaki dört yeni koronavirüs enziminin katalitik bölgelerinin oldukça korunduğunu ve SARS ve MERS'deki enzimlerle yüksek düzeyde dizi benzerliğine sahip olduğunu gösterdi. Ek olarak, 2019-nCoV, SARS ve MERS virüs enzimlerinin ilaç bağlama "cebi" muhafazakar olabilir.
Bu nedenle makale, mevcut MERS ve SARS virüs inhibitörlerini "eski ilaçları yenilemek" için kullanmanın makul olduğuna ve 2019-nCoV'u tedavi etmek için kullanılabileceğine inanmaktadır.
Virüs hedefli ilaçlar
Viral RNA'ya bağımlı RNA polimeraz (RdRP) için bu makale, yeni koronavirüsü tedavi etme potansiyeline sahip olabilecek bazı onaylanmış ve gelişmemiş nükleozid analog ilaçlarını gözden geçirmektedir. Bu ilaçlar arasında favipiravir, ribavirin, remdesivir ve galidesivir bulunur. Nükleosit analogları genellikle insan koronavirüsleri dahil birçok RNA virüsünde viral RNA'nın sentezini bloke etmek için RNA şeritlerini sentezlemek için RdRP tarafından kullanılabilen adenin veya guanin türevleridir.
Favipiravir
Favipiravir moleküler yapısı
Favipiravir, influenza virüsü enfeksiyonunu tedavi etmek için pazarlanması onaylanmış bir guanin analoğudur. Ebola virüsünü, sarı humma virüsünü, chikungunya virüsünü (chikungunya), norovirüs (norovirüs) ve enterovirüsü (enterovirüs) etkin bir şekilde inhibe edebilir. Yakın zamanda yapılan bir araştırma, in vitro olarak Afrika yeşil maymun böbrek hücrelerinde (Vero E6 hücreleri) 2019-nCoV üzerinde aktiviteye sahip olduğunu gösterdi.
Şu anda, bu ilacın antiviral tedavisi klinik deneme aşamasına girmiştir ve ilgili kurumlar dünya çapında 2019-nCoV hastalarını işe almaktadır. İlgili terapiler şunlardır: fapilavirin interferon alfa (ChiCTR2000029600) veya baloksavir marboxil (ChiCTR2000029544, influenza A ve B virüslerinin onaylanmış bir küçük molekül inhibitörü) ile birleştirilmesi.
Ribavirin (ribavirin)
Ribavirin moleküler yapısı
Ribavirin (yaygın olarak ribavirin olarak bilinir), hepatit C virüsünü (HCV) ve solunum sinsitiyal virüsünü (RSV) tedavi etmek için onaylanmış bir guanin analoğudur. SARS ve MERS'li hastaların tedavisi için değerlendirilmiştir, ancak yüksek dozlarda anemi gibi yan etkileri şiddetli olabilir. Bu ilacın yeni koronavirüse karşı yeterli aktivite üretip üretemeyeceği henüz belirlenemedi.
Remdesivir (remdesivir)
Remdesivir moleküler yapısı
Remdesivir (GS-5734), bir adenin analoğunun bir ön ilacıdır.Araştırılan bu ilacın yapısı, onaylanmış HIV ters transkriptaz inhibitörü tenofovir alafenamide benzerdir. (Tenofovir alafenamide) benzerdir.
Remdesivir, hücre kültürü ve hayvan modellerinde MERS ve SARS virüslerine karşı iyi aktivite göstermiştir ve Ebola virüsünün tedavisi için klinik çalışmalarda kullanılmıştır.
Yakın zamanda yapılan bir hücre kültürü çalışması, ilacın Afrika yeşil maymun böbrek hücrelerinde (Vero E6 hücreleri) 2019-nCoV üzerinde inhibe edici bir etkiye sahip olduğunu gösterdi. Raporlara göre, Amerika Birleşik Devletleri'ndeki ilk 2019-nCoV vakası, 6 Ocak'ta intravenöz remdesivir enjeksiyonu aldı. Etki açıktı.
Amerika Birleşik Devletleri'ndeki ilk hastanın başvuru raporu, Çin'deki Remdesivir'e büyük ilgi uyandırdı. Şubat ayının başından bu yana, yeni koronavirüs enfeksiyonu olan hastaların tedavisinde intravenöz remdesivirin etkinliğini test etmek için iki faz 3 klinik çalışma başlatıldı (ilk gün 200 mg, sonraki 9 gün boyunca günde 100 mg) ve bu yılın Nisan ayında olması bekleniyor. gerçekleştirmek.
Galidesivir
galidesivir moleküler yapısı
Galidesivir (BCX4430), başlangıçta hepatit C virüsünün tedavisi için geliştirilmiş bir adenin analoğudur. Şu anda erken klinik çalışmalarda güvenlik testlerinden geçiyor ve sarı hummanın tedavisindeki etkinliği açısından değerlendiriliyor. Klinik öncesi çalışmalarda, SARS ve MERS dahil çeşitli RNA virüslerine karşı aktivite göstermiştir.
Diğer onaylanmış proteaz inhibitörleri
Daha fazla dikkat çeken yukarıdaki dört ilaca ek olarak, onaylanmış proteaz inhibitörlerinin (disülfiram, lopinavir ve ritonavir) ayrıca SARS ve MERS'e karşı aktivite gösterdiğine dair raporlar vardır. Disülfiram, hücre kültürü testlerinde MERS ve SARS'ın papain benzeri proteazlarını inhibe edebilir, ancak şu anda klinik kanıt eksikliği vardır.
2019-nCoV ile enfekte hastalarda HIV proteaz inhibitörlerini (lopinavir ve ritonavir gibi) test etmek için klinik araştırmalar başlatılmıştır. Lopinavir ve ritonavirin başlangıçta SARS ve MERS'in 3-kimotripsinini inhibe ettiği düşünülmüştür ve randomize olmayan açık etiketli bir çalışmada SARS hastalarının klinik semptomlarını iyileştirebilirler.
Bununla birlikte, HIV proteaz inhibitörlerinin 3-kimotripsin ve 2019-nCoV papainini etkili bir şekilde inhibe edip edemeyeceği tartışmalı bir konudur.
HIV proteaz, aspartik proteaz ailesine ait olduğundan ve 2019-nCoV proteaz, sistein proteaz ailesine aittir. Dahası, HIV proteaz inhibitörleri, HIV proteaz dimer katalitik bölgesinin C2 simetrisini barındıracak şekilde spesifik olarak optimize edilmiştir, ancak koronavirüs proteazında böyle bir C2 simetri "cebi" yoktur.
Ek olarak, HIV proteaz inhibitörleri, konakçı yolunu değiştirir ve dolaylı olarak koronavirüs enfeksiyonuna müdahale ederse, bunların etkinliği bir sorun olarak kalır.
Spike proteini aynı zamanda umut verici bir hedeftir. Griffithsin, kırmızı alglerden ekstrakte edilen bir lektindir, HIV glikoprotein 120 ve SARS-nCoV spike proteini gibi birçok viral glikoproteinin yüzeyindeki oligosakkaritlere bağlanabilir. HIV'i önlemek için bir jel veya lavman olarak Griffithsin, faz I klinik çalışmalarda test edilmiştir, ancak 2019-nCoV'nin tedavisi veya önlenmesi için, başak protein inhibitörlerinin etkinliğinin ve dağıtım yolunun yeniden değerlendirilmesi gerekir.
Hedeflenen ilaçları barındırın
Hepatit B virüsü ve hepatit C virüsü enfeksiyonunun tedavisi için onaylanmış olan pegile interferonlar alfa-2a ve alfa-2b, 2019-nCoV ile enfekte hastaların doğal antiviral yanıtını uyarabilir.
Klinik deneyler başlatılmıştır Örneğin, hepatit C virüs enfeksiyonunun (HCV) tedavisi için pegile interferon ve ribavirin kombinasyon terapisinin denenmesi onaylanmıştır. Bununla birlikte, pegile interferon ve nükleosid analoglarının yeni koronavirüslerin tedavisinde sinerjik bir etkiye sahip olup olmayacağı net değildir. Subkutan interferon enjeksiyonu çeşitli yan etkilerle ilişkili olduğundan, bu kombinasyon tedavisi hastanın yakından izlenmesini gerektirir Hastanın cevabına bağlı olarak, dozun azaltılması gerekebilir veya tedavi kesilebilir.
Diğer insan hastalıklarını tedavi etmek için onaylanan küçük moleküllü ilaçlar, konağı hedef alarak yeni koronavirüsü de inhibe edebilir. Örneğin, onaylanmış bir immünomodülatör olan klorokin, yeni koronavirüsü inhibe etme yeteneğini göstermiştir. Şu anda açık etiketli bir klinik deneyde test edilmektedir (ChiCTR2000029609).
Ayrıca ishal tedavisi için onaylanan nitazoksanit, yeni koronavirüsü inhibe etme aktivitesi de göstermektedir.
Bununla birlikte, araştırmacılar son 50 yılda konağı hedefleyen küçük moleküllü ilaçların geliştirilmesinde birçok girişimde bulunmuş olsalar da, yalnızca HIV'i tedavi eden maraviroc'un FDA (ABD Gıda ve İlaç Dairesi) tarafından onaylandığını belirtmekte fayda var.
Geniş spektrumlu antiviral ilaçların geliştirilmesi
Yazarlar, yukarıda belirtilen ilaç adaylarına ek olarak, Çin'de birden fazla ilaç için klinik çalışmaların başlatıldığını ve umifenovir, oseltamivir ve ASC09F'ye ek olarak remdesivir için faz 3 klinik denemelerinin başladığını belirtti.
Aynı zamanda, yeni koronavirüslerin tedavisine yönelik potansiyel tedaviler üzerine araştırmalar için ilgili araştırma kurumları tarafından taranabilecek 50'den fazla mevcut MERS veya SARS virüs inhibitörü bulunmaktadır.
Mevcut MERS veya SARS inhibitörlerinin EC50 (yarı maksimum etki konsantrasyonu) ve IC50 değerinin (yarı inhibe edici konsantrasyon) çoğunlukla mikromolar aralıkta olduğunu ve ilacın klinik değerlendirmesinden önce 2019-nCoV hedeflemesini daha da optimize etmek gerekebilir. aktivite.
Çeşitli ülkelerden sağlık personeli, 2019-nCoV'un küresel ölçekte yayılmasını önlemek için sürekli çaba sarf ediyor.Yazarlar, salgının SARS ve MERS gibi birkaç ay içinde ortadan kaldırılabileceğini umuyor. Yine de salgının ortaya çıkması, koronavirüsle savaşmak için geniş spektrumlu antiviral ilaçlar geliştirmek için acilen yeni çabalara ihtiyacımız olduğunu gösteriyor.
Makale ayrıca insan koronavirüse karşı antiviral bileşiklerin bir listesini de ekledi (toplam 65).
Kağıt bağlantısı: https://www.nature.com/articles/d41573-020-00016-0
