Yeni koronavirüs insan hücrelerini nasıl istila ediyor? Uzmanların son sonuçları cevabı ortaya koyuyor
Önceki çalışmalar, yeni koronavirüsün insan hücrelerini istila edebilmesi için yüzeyindeki S proteinini kullanarak insan hücre zarının yüzeyindeki ACE2 proteinini kavraması ve insan hücresine girmesi için ona bağlanması gerektiğini göstermiştir.
Video yükleniyor ...
Peki, S proteini ACE2 proteinini nasıl yakalar? ACE2 proteini neye benziyor? İkisini birleştirme sürecinde ne oldu?
İşte cevap geliyor: Zhou Qiang'ın West Lake Üniversitesi'ndeki ekibinin son iki başarısı, sırasıyla ACE2 proteininin tam uzunlukta yapısını ve insan hücrelerini işgal eden yeni koronavirüsün ayrıntılı sürecini ortaya çıkardı.
West Lake Üniversitesi'nden araştırmacı Zhou Qiang (ortada). West Lake Üniversitesi'nin izniyle (aşağıda aynı)
ACE2 ve S proteini nedir?
Araştırmalar, insan hücrelerini enfekte eden yeni koronavirüsün anahtarının, koronavirüsün S proteini ile insan hücre zarındaki ACE2 proteininin kombinasyonunda yattığını buldu - kesin olarak, başlangıçta kan basıncını kontrol etmek için kullanılan S proteini ACE2'yi "kaçırıyor". İnsan vücudunun işgalinin birleşimi.
S proteinine, çıkıntı yapan bir "taç" gibi yeni koronavirüsün en dış katmanında yer alan başak glikoprotein (sivri uç glikoprotein) adı verilir. Austin'deki Texas Üniversitesi'nin araştırma ekibinin en son analiz sonuçları, yeni koronavirüs S proteininin bir trimer şeklinde var olduğunu gösteriyor.Her monomerde yaklaşık 1.300 amino asit vardır ve bunların 300'den fazla amino asidi "reseptör bağlanma alanını" oluşturur. (RBD), S proteini ve ACE2'nin bağlandığı yer.
ACE2-B0AT1 kompleksinin Cryo-EM yoğunluk haritası
ACE2'nin tam adı "Angiotensin Converting Enzyme 2" dir. İnsan vücudunda kan basıncının düzenlenmesinde görev alan bir proteindir ve akciğerlerde, kalpte, böbreklerde ve bağırsaklarda yaygın olarak bulunur.
İnsan hücresinin proteini, virüsün yüzeyindeki proteinle nasıl temas edebilir? West Lake Üniversitesi'nden seçkin bir araştırmacı olan Tao Liang, canlı bir metafor kullandı: "Eğer insan hücreleri bir evle karşılaştırılırsa ve yeni taç virüsü bir soyguncuyla karşılaştırılırsa, o zaman S proteini yeni taç virüsün kara eline eşdeğerdir ve ACE2 evinki." Doorknob '; eğer S proteini onu yakalarsa, yeni koronavirüs dümdüz gidebilir ve insan hücrelerine girebilir. "
S proteini "kapı tokmağı" ACE2'yi nasıl yakalar?
Sektör uzmanları zaten S proteini ve ACE2'nin düşmanla aramızdaki çatışmanın ön cephesi olduğunu bilmelerine rağmen, salgından önce, bilim adamları ACE2'nin tam resmini ve ACE2 ile yeni koronavirüs S proteini arasındaki etkileşim sürecini hiç görmemişlerdi.
İki gün önce, Zhou Qiang'ın laboratuvarı, tam uzunluktaki ACE2 proteininin yüksek çözünürlüklü üç boyutlu yapısını rapor etmek için dünyada öncülük yaptı. Bu sabah, ACE2 tam uzunluktaki proteininin karmaşık yapısını ve yeni koronavirüs S proteininin reseptör bağlanma alanını çözdüklerini açıkladılar. Reseptör çözünürlüğü 2,9 angstromdur (1 angstrom bir metrenin milyarda biridir) ve bunun S proteini Reseptör bağlanma alanı bölümünün çözünürlüğü 3.5 angstromdur.
RBD-ACE2-B0AT1 karmaşık yapı diyagramı
Araştırmacılar, yeni koronavirüsün S proteininin formda ACE2'nin yüzeyini bir köprü gibi kapladığını ve bir virüs eli gibi ACE2'yi sıkıca kavradığını buldu. Bunun SARS virüsüne çok benzediğini, ayrıca yeni koronavirüs S proteininin reseptör bağlanma alanının da% 82 benzerlik ile SARS virüsünün dizisine çok benzediğini belirttiler.
Yeni koronavirüs S protein reseptör bağlanma alanı (RBD) ve ACE2 arasındaki etkileşimin şematik diyagramı
Araştırmacılar, daha ileri analizlerle, yeni koronavirüsün yüzeyindeki S proteininde hangi amino asitlerin ACE2 ile etkileşime girdiğini görebilirler. SARS virüsü ve ACE2 arasında önceden analiz edilen etkileşimle karşılaştırıldığında, yeni koronavirüs S proteininin bazı amino asit kalıntıları büyük değişikliklere uğradı. Bu, yeni koronavirüs ve SARS'ın neden ACE2 ile farklı bağlanma yeteneklerine sahip olduğunu açıklayabilir - bu bağlanma yeteneği, virüsün bulaşıcılığını etkileyebilir. Ancak artması veya azalması, diğer deneysel yollarla daha da doğrulanması gerekir.
RBD-ACE2-B0AT1 kompleksi ile koronavirüs S proteini arasındaki yapı karşılaştırması, ikisi RBD alanı tarafından birbirine tutturulmuştur (solda, yeni koronavirüs 2019-nCoV; sağ, SARS-CoV)
Daha önce, Tsinghua Üniversitesi'nden Profesör Wang Xinquan'ın araştırma ekibi ve Çin Bilimler Akademisi Mikrobiyoloji Enstitüsü'nden Qi Jianxun'un araştırma ekibi, ACE2'nin N-terminal proteaz alanının kristal yapısını ve yeni koronavirüs S protein reseptörünün bağlanma alanını bağımsız olarak analiz etti. Bu bilgiler, Zhou Qiang ekibinin elektron mikroskobu yapısı ile birbirini tamamlıyor ve destekliyor. Üç bağımsız ekibin de potansiyel kullanım değerlerini artırmak için komplekslerinin atomik koordinatlarını ilk defa dünyaya duyurmayı seçtiğini belirtmekte fayda var.
Araştırma sonuçları belirli ilaçları doğurabilir mi?
Zhou Qiang'ın ekibinin iki keşfinin pratik uygulama değeri nedir? Özel ilaçlar doğurabilir mi?
Araştırmacı Zhou Qiang, ancak düşmanın gerçek yüzünü tanıyarak etkili savaş planları oluşturabileceğimizi ve etkili ilaçlar geliştirebileceğimizi söyledi. ACE2 tam uzunlukta protein yapısının ve karmaşık yapısının analizi, temel araştırma alanında bir dönüm noktası olmasına ve belirli ilaçların geliştirilmesiyle kaçınılmaz bir bağlantısı olmamasına rağmen, öte yandan bunlar gerçekten çok önemlidir. Çünkü proteinin yapısı, doğasını ve işlevini büyük ölçüde belirlediğinden, taze koronavirüs S proteini, insan hücre reseptörü ACE2 ve ikisi arasındaki etkileşimin yapısına bakıldığında "düşmanları" görmeye eşdeğerdir. Takip eden bilim insanlarının hedefe yönelik ilaç araştırmaları sağlam bir bilimsel temel ve tespit yöntemlerinin geliştirilmesini sağlar.
Araştırma sonuçlarının bir başka önemi de, hesaplamalı biyolojideki araştırmacıların bu temelde farklı modeller oluşturabilmeleri ve ardından hangi mutasyonların S proteini ile ACE2 arasındaki etkileşimi daha da artırabileceğini belirlemek için hedeflenen araştırmalar yapabilmesidir. S proteinine veya ACE2 proteinine karşı ilaçlar ve antikorlar tasarlamak veya etkileşimlerini yok edecek küçük moleküllü ilaçlar tasarlamak için.
Zhou Qiang'ın ekibi neden olabilir?
Bu iki sonuca kısa sürede nasıl ulaşıldı?
Gökyüzünde pasta olmayacak ve temel bilim alanında araştırma yapmak uzun bir süreçtir. Son iki yılda, Zhou Qiang'ın laboratuvarı insan amino asit taşıyıcılarını inceliyor, birkaç hedef proteini hedef alıyorlar ve ACE2 bunlardan biri. Yeni taç pnömonisinin patlak vermesinden sonra, Zhou Qiang'ın ekibi derhal ACE2 araştırma çalışmalarının önceliğini yükseltti, fazla mesai yaptı ve sürprizler yaptı ve sonunda en hızlı şekilde araştırma sonuçlarına ulaştı ve daha sonraki ilaç geliştirme için önemli bilgiler sağladı.
Bu iki önceden basılmış makale, sırasıyla 19 Şubat ve 21 Şubat tarihlerinde önceden basılmış BioRxiv web sitesinde yayınlandı.İkincisinin ilk yazarı, West Lake Üniversitesi Yaşam Bilimleri Okulu'nda doktora sonrası araştırmacı olan Yan Renhong ve ilgili yazar West Lake Üniversitesi Yaşam Bilimleri Okulu'dur. Araştırmacı Zhou Qiang; ilk birim ve iletişim birimi, West Lake Üniversitesi, Zhejiang Eyaleti Yapısal Biyoloji Araştırmaları Temel Laboratuvarıdır. Bu aynı zamanda West Lake Üniversitesi tarafından üstlenilen Zhejiang Eyaleti "Yeni Koronavirüs Pnömoni Önleme ve Tedavi Projesi" nin önemli bir başarısıdır ve Zhejiang Eyaleti, Hangzhou Şehri ve Xihu Bölgesi'nin ilgili bölümlerinden güçlü destek almıştır.
(Kaynak: People's Daily Client)
