g u t x .com.tr İpek yolu - Çin'i anlamaya götürürüm

Tsinghua ve diğer ekipler yarasalardan yeni koronavirüs inhibitörleri buldu

Heilongjiang No.1 Portal Web Sitesi Yerel bir güvenilir resmi hesap

Araştırma ekibi, konakçı protein MTHFD1'in bir inhibitörü olan carolacton'un yeni koronavirüsün replikasyonunu etkili bir şekilde inhibe edebileceğini buldu.

31 Mart'ta Pekin saatinde, Tsinghua Üniversitesi'nin Yapısal Biyoloji için İleri Yenilik Merkezi, Singapur Duke Ulusal Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çin Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezi, Zooloji Enstitüsü, Çin Bilimler Akademisi ve Duke Üniversitesi'nden araştırma ekipleri ortaklaşa baskı öncesi web sitesini yayınladı. BioRxiv, "Yarasa hücrelerindeki ortogonal genom çapında taramalar, MTHFD1'i geniş antiviral tedavinin hedefi olarak tanımlamaktadır" adlı yeni bir çalışma yayınladı. Araştırma henüz hakem tarafından değerlendirilmemiştir.

Yarasa hücrelerinde 20.000'den fazla genin sistematik ve kapsamlı bir şekilde taranması yoluyla, araştırma ekibi virüs replikasyonunun bağlı olduğu düzinelerce anahtar yarasa genini belirledi ve ortak bir yeni konakçı gen MTHFD1 keşfetti.

Diğer çalışmalar, yarasa hücrelerinde MTHFD1 ekspresyon seviyesinin, uçan hayata adapte olan yarasaların fizyolojik değişiklikleriyle ilgili olabilen, karşılık gelen insan dokularının hücrelerindekinden çok daha düşük olduğunu bulmuştur.

Araştırma ekibi nihayet, konakçı protein MTHFD1'in bir inhibitörü olan carolacton'un yeni koronavirüsün replikasyonunu etkili bir şekilde engelleyebileceğini buldu.

Araştırma sonuçlarının yalnızca yeni koronavirüs ilaçlarının araştırılmasına ve geliştirilmesine yardımcı olamayacağına ve salgınla etkin bir şekilde mücadele edemeyeceğine, aynı zamanda insanlığın gelecekte ani viral salgınlarla savaşması için temel oluşturacağına inanıyorlar.

Tsinghua Üniversitesi Yapısal Biyoloji için Gelişmiş Yenilik Merkezi'nden araştırmacı Tan Xu ve Singapur Duke Ulusal Tıp Fakültesi'nden Profesör Wang Linfa, makalenin ortak yazarlarıdır. Tsinghua Üniversitesi Eczacılık Fakültesi doktora öğrencisi Cui Jin, doktora sonrası araştırma görevlisi Ye Qian, Duke-National University of Singapore School of Medicine Danielle Anderson ve China CDC Dr. Huang Baoying, makalenin ilk ortak yazarlarıdır. Araştırmaya ayrıca Çin Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezi'nden araştırmacı Tan Wenjie, Zooloji Enstitüsü, Çin Bilimler Akademisi'nden araştırmacı Zhou Xuming ve Amerika Birleşik Devletleri Duke Üniversitesi'nden Profesör So Young Kim yardımcı oldu.

Buna ek olarak, Tan Xu'nun laboratuvarının çalışması, Tsinghua Üniversitesi'nin salgın önleme ve kontrol teknolojisinin özel acil durum projesi, Pekin Yapısal Biyoloji için Gelişmiş Yenilik Merkezi, Tsinghua-Peking Üniversitesi Yaşam Bilimleri Ortak Merkezi ve Çin Üstün Gençlik Fonu Ulusal Doğa Bilimleri Vakfı tarafından ortaklaşa finanse edildi. .

İnsanların geniş spektrumlu antiviral ilaçlara ihtiyacı var

SARS, Ebola'dan 2019'daki yeni taç pnömonisine (COVID-19), virüslerin neden olduğu bulaşıcı hastalıklar, küresel sağlığı ciddi şekilde tehlikeye atan ana hastalıklardan biri olmuştur. Bu salgın hastalıkların tarihi, en acil görevin geniş spektrumlu antiviral ilaçların geliştirilmesi olduğunu derinden anlamamızı sağlamıştır.

Yeni ortaya çıkan viral enfeksiyonların acil tedavisi için geniş spektrumlu antiviral ilaçlar, kritik derecede hasta hastaları sıkıntıda kurtarabilir ve mortaliteyi azaltmada ve salgını hafifletmede paha biçilemez bir etkiye sahip olabilir.

Bununla birlikte, geleneksel antiviral ilaçlar, hedef olarak viral proteinleri kullanırlar, birçok farklı virüs türünün ortaya çıkmasıyla başa çıkmada rol oynamaları zordur ve virüsler, genlerindeki mutasyonlarla kolayca direnç geliştirebilirler.

Bunun tersine, hücrelerde çoğalan virüsler, çoğaltma döngüsünü tamamlamak için birçok ortak konakçı proteine ihtiyaç duyduğundan, virüs replikasyonuna bağlı konakçı proteinleri hedefleyen yeni antiviral ilaçlar, geniş spektrum ve dirence direnç avantajlarına sahip olabilir. .

Gazetede belirtildiği gibi, Yarasalar, Ebola virüsü, SARS-CoV, MERS-CoV, Hennibavirüs ve yeni koronavirüs gibi virüslerin doğal konakçılarıdır. Araştırma ekibi, virüs yaşam döngüsünün bağlı olduğu konakçı faktörleri sistematik olarak araştırmak ve virüs-konak faktör etkileşiminin moleküler mekanizmasını anlayarak yeni antiviral ilaç hedefleri bulmak için önde gelen işlevsel genomik yöntemlerini kullanarak yarasa genom analizi ile başlamaya çalıştı.

Yarasalar neden "istila etmez"?

Yarasalar, memelilerin Pteroptera takımına aittir ve gerçekten uçabilen tek memelilerdir. Son yıllarda, birçok büyük ölçekli ölümcül salgın, ayrılmaz bir şekilde yarasalarla bağlantılı hale geldi ve Yarasalar ayrıca ortaya çıkan virüsler için en önemli doğal "rezervuar" olarak kabul edilmektedir.

Yazarlar, 2003'te SARS'ın, 2014'te Ebola'nın ve 2019'un sonunda yeni koroner pnömoni salgınının dünya çapında büyük ekonomik kayıplara ve psikolojik paniğe neden olduğunu belirtti. Pek çok kanıt, yarasaların bu hastalığa neden olan virüslerin ortak doğal konağı olduğunu ve virüsün yarasalardan ara konağa yayılmasının sonunda büyük ölçekli salgın salgınına yol açtığını desteklemektedir.

Bununla birlikte, şaşırtıcı olan, yarasaların çeşitli patojenik virüsleri taşıyabilmesine rağmen, bu virüslerin yarasalarda bariz semptomlara neden olmamasıdır. Yarasaların virüslere karşı yüksek toleransı, birden çok virüsü taşıyabilmelerinin ve yayabilmelerinin önemli bir nedeni olabilir.

Çin Bilimler Akademisi Wuhan Viroloji Enstitüsü'nde araştırmacı olan Zhou Peng, The Paper ile yaptığı röportajda, İmmünolojik açıdan yarasaların bağışıklık sistemi hala çok benzersiz. Uçmaya devam edebilen tek memelidir. Uçma yeteneği, genlerinin çoğunu insanlardan veya diğer memelilerden farklı kılar.Bu farklı genlerin çoğu, anti-virüs ve bağışıklık sistemleri ile ilgilidir. "

Zhou Peng ve diğerleri de yarasaların her zaman belirli bir miktarda interferon ifadesini sürdürdüğünü doğruladılar. İnterferon, önemli bir antiviral proteindir.Vücutta her zaman "düşük" tutulursa, hayvanın kendi "her türlü hava şartlarına karşı koruma" savunma mekanizmasına eşdeğerdir.

"İlk sonucumuz, bağışıklık yollarının belirli bir miktarda savunmayı sürdüreceği, ancak aşırı bağışık olmayacağıdır. SARS ve diğer virüsler gibi insanlar sonunda aşırı iltihaplanmadan ölecek, ancak yarasaların iltihabı ve doğuştan gelen bağışıklığı olmayacak Aşırı olduğu için zarar görmeyecek. "

Zhou Peng ve diğerleri de daha önce benzer fikirlerden bahsetmişlerdi.Virüs taşıyan yarasaların hastalığa yakalanmadan benzersizliğinin araştırılmasının, insanların virüslerle nasıl savaşacaklarını öğrenmelerini sağlaması bekleniyor.

Yazarlar, yarasaların fizyolojik çalışmalarının ve genom dizilemesinin sonuçlarının, virüsleri tolere etme yetenekleri için birçok açıklama sağladığına ve fonksiyonel genomik taramanın, virüslerin yarasa hücrelerini enfekte etmek için ihtiyaç duyduğu konakçı faktörleri daha iyi anlamamıza yardımcı olabileceğine inanıyor.

20.000'den fazla genin taranması: Yarasaların ve insanların viral enfeksiyon mekanizması arasındaki fark nedir?

Yukarıdaki arka plana dayanarak araştırma ekibi, yarasaların genom çapında ilk CRISPR nakavt kitaplığını (Pteropus alecto) kurdu ve kara canavar uçan tilkinin (PaKi hücreleri) böbrek epitel hücrelerinde influenza virüsü enfeksiyonunun genom çapında CRISPR taramasını tamamladı. Üzerinde virüs replikasyonlarının bulunduğu 20'den fazla konak faktörü bulundu (Şekil 1).

Aynı zamanda, Singapur Duke-National Üniversitesi Tıp Fakültesi'nden Wang Linfa'nın araştırma ekibi, yarasa hücrelerini kabakulak virüsü enfeksiyonuna karşı taramak için RNA müdahalesi (RNAi) kullandı ve düzinelerce virüse bağımlı konak faktörü buldu.

Araştırma ekibi, iki araştırma grubunun tarama sonuçlarını karşılaştırarak, bunların hepsinin, insan hücrelerindeki viral enfeksiyonlara benzeyen, endositoz ve protein salgılama yolları için önemli genler içerdiğini buldu; bu, yarasa hücrelerinde ve insan hücrelerinde viral enfeksiyonların olduğunu gösteriyor. Bu yollara bağımlılık ihtiyatlıdır.

Ek olarak, iki tarama ortak bir yeni konakçı gen MTHFD1 buldu. MTHFD1, DNA ve RNA'nın bir bileşeni olan purin bazlarının de novo sentezi için önemli bir metabolik enzim olan metilenetetrahidrofolat dehidrojenazı kodlar.

İnsan hücrelerindeki viral konakçı faktörlerin genom çapında taranmasında önceki çalışmalarda MTHFD1 bulunmaması çok ilginçtir. Diğer çalışmalar, yarasa hücrelerinde MTHFD1 ekspresyon seviyesinin, uçan hayata adapte olan yarasaların fizyolojik değişiklikleriyle ilgili olabilen, karşılık gelen insan dokularının hücrelerindekinden çok daha düşük olduğunu bulmuştur.

Genel olarak, araştırma ekibi yarasa hücrelerinde 20.000'den fazla geni sistematik ve kapsamlı bir şekilde taradı ve virüs replikasyonunun bağlı olduğu düzinelerce anahtar yarasa genini belirledi. Bu genlerin işlevleri yarasalarda ve insanlarda korunur, ancak gen ekspresyon seviyelerindeki tür farklılıkları, viral enfeksiyonların farklı patolojik sonuçlarını belirleyebilir.

İnhibitör carolacton'u keşfedin

Araştırma ekibi ayrıca kabakulak virüsü, Malacca virüsü, Zika virüsü vb. Dahil RNA virüslerinin MTHFD1'in silinmesine karşı çok duyarlı olduğunu ve MTHFD1'in inhibitörü carolacton'un bu virüslerin kopyalanması üzerinde çok güçlü bir inhibe edici etkiye sahip olduğunu keşfetti. Bu fenomen yarasalarda ve insan hücrelerinde önemlidir.

Carolacton, bakteriyel plak oluşumunu engellemek için antibiyotik aday molekülü olarak kullanılan doğal bir üründür.

Memnuniyet verici olan şey, Çin Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezi ile işbirliği yaparak, araştırma ekibinin carolacton'un insan hücrelerinde yeni koronavirüsün kopyalanmasını etkili bir şekilde engelleyebileceğini ve etkili antiviral konsantrasyonun sitotoksik konsantrasyondan çok daha düşük olduğunu ve iyi bir sonuç göstermesi. Tıbbi özellikler.

Yarasaların genetik taraması, yeni bir antiviral ilaç hedefi olan MTHFD1'in ve küçük bir antiviral molekül olan carolactonun keşfedilmesine yol açtı. Bu sonuç aynı zamanda yarasalarda virüs enfeksiyonu mekanizmasını inceleyerek virüs enfeksiyonuyla nasıl baş edeceğimizi öğrenebileceğimizi göstermektedir.

Yarasa hücrelerinin genom çapında CRISPR taraması, RNA virüs replikasyonu için anahtar bir konakçı faktör buldu, MTHFD1 ve onun inhibitörü carolacton, primat hücre hatlarında yeni koronavirüsün replikasyonunu etkili bir şekilde inhibe edebilir.

Araştırma ekibinin, en kısa sürede kliniğe geniş spektrumlu bir antiviral ilaç olarak tanıtmayı umarak, hayvan enfeksiyon modellerinde carolacton ve türevlerinin antiviral işlevi üzerine klinik öncesi testler gerçekleştireceği bildirildi. MTHFD1 ile ilgili genlerin virüsler üzerindeki etkileri üzerine yapılan araştırmanın ve bunların ilaç hedeflemesinin daha fazla aday ilaç molekülü sağlaması beklenmektedir.

Ek olarak, araştırma ekibi tarafından erken aşamada kurulan tüm genom tarama sistemi, yarasaların diğer doku hücrelerinin, özellikle de bağışıklık hücrelerinin araştırılmasında büyük bir rol oynayacak ve araştırmacıların yarasaların daha fazla gizemini keşfetmeye devam etmelerine yardımcı olacak.

Kaynak: The Paper, New Evening News

Editör: Yang Xinyuan

Editör: Wu Qiong

Koordinatör: Wang Gang, Gao Changli

Yapımcı: Chen Baolin