Remdesivir gerçekten "halkın umudu" mu?
Salgın bir dağ gibidir ve ülke çapında insanların kalbini etkileyen yeni bir ilacın klinik denemesi hiç olmamıştır.
ABD'deki Gilead Sciences'tan Remdesivir, netizenlerin şakayla "halkın umudu" olarak adlandırdığı, geliştirilmekte olan bu antiviral ilaç, tüm topluma büyük beklentiler getirdi. Herkes bu yeni ilacın gidişatı değiştirebileceğini, yeni koronavirüsün bulaştığı binlerce hastayı kurtarabileceğini ve tüm toplumu normale döndürebileceğini umuyor.
01 Remdesivir'in geçmişi ve şimdiki yaşamları
___
2012 yılında Gilead araştırmacıları tarafından yayınlanan bir makalede, Remdesivir (bileşik GS-441524) resmi olarak ana karakter olarak ortaya çıktı. Bu bileşik, esas olarak viral RNA transkripsiyon sürecine müdahale eden bir nükleosit analoğudur. In vitro deneylerde Hepatit C, dang humması, influenza A, SARS, norovirüs vb. Dahil olmak üzere geniş bir antiviral yetenek yelpazesi gösterir.
Ne yazık ki Remdesivir klinik denemeyi geçemedi.
Kasım 2018'de, Ebola salgınına yanıt olarak Kongo (DRC), Remdesivir, MAb114, REGN-EB3 ve Zmapp dahil olmak üzere dört yeni ilacın etkinliğini test etmek için WHO'nun girişimi altında kontrollü bir klinik çalışma başlattı.
Oyunun kazananı belirlemesi sadece 9 ay sürdü. REGN-EB3 ve mAb-114'ün bariz önde gelen avantajları nedeniyle, komite Ağustos 2019'da denemeyi erken bitirmeye ve iki ilacı geniş ölçekte tanıtmaya karar verdi. 499 hasta için genel çalışma sonuçları, mAb-114 ve REGN-EB3 ile tedavi edilen hastaların ölüm oranlarının sırasıyla% 34 ve% 29 olduğunu, Remdesivir ve Zmapp ile tedavi edilen hastaların ölüm oranlarının sırasıyla% 53 ve 49 olduğunu göstermiştir. %. Enfeksiyondan hemen sonra tedavi gören ve virüs seviyeleri düşük olan hastalar için, yeni ilaçların etkinliğindeki fark daha da belirgindir. MAb-114 ve REGN-EB3 ile tedaviden sonra ölüm oranları sırasıyla% 10 ve% 11 kadar düşükken, remdesivir ve Zmapp'ınki% 29 ve% 24 idi.
Remdesivir, Ebola ile mücadeleden erken çekildi. Klinik araştırma kayıt bilgileri, bu Remdesivir denemesinin orijinal beklenen bitiş zamanının 2023 olduğunu ve gerçek bitiş tarihinin Eylül 2019 olduğunu göstermektedir.
İlginç bir şekilde, rafa kaldırıldıktan sonra, Remdesivir şu anda kedi enfeksiyöz peritoniti için yeni bir ilaç olarak pazarlanmak üzere onaylanmayı bekliyor 8) Klinik etkisinin çok iyi olduğu söyleniyor.Bu enfeksiyöz peritonite, kedi koronavirüsünden kaynaklanıyor. Çin'de kürek yetkilileri, aslında Redecive'in aynı bileşiği olan "Tianxin 441" 5) adlı ruhsatsız bir kedi ilacına daha aşinadır.
2018'de Gilead, Redecive'ın anti-koronavirüs enfeksiyonu üzerine yapılan erken bir araştırmanın sonuçlarını yayınladı ve in vitro SARS ve MERS virüslerini inhibe edebileceğini gösterdi. Yeni koronavirüs 2019-nCov'un patlak vermesinden sonra, bazı araştırmacılar yeniden remdesivir'i düşündü.
Amerika Birleşik Devletleri'ndeki Kuzey Carolina Üniversitesi'nden Ralph Baric ekibi yakın zamanda MERS üzerinde bir fare deneyi yayınladı ve Redecive de test ediliyor. 27 Ocak'ta "Science" web sitesinde yer alan bir habere göre, araştırma ekibi, Redecive'ın MERS'e karşı etkinliğinin yeni koronavirüste yeniden üretilebileceğine inanıyor. Vanderbilt Üniversitesi'nde bir koronavirüs uzmanı olan Mark Denison, "Remdesivir, test ettiğimiz tüm koronavirüslere karşı aktif. Yeni koronavirüse karşı da aktifse, hiç şaşırmam." Dedi.
24 Ocak'ta Şangay Halk Sağlığı Klinik Merkezi Parti Komitesi Sekreteri Lu Hongzhou, remdesivir de dahil olmak üzere çeşitli potansiyel ilaçlardan bahseden bir belge yayınladı ve mevcut araştırma verilerinden remdesivir'in en yüksek potansiyele sahip olabileceğine inandı. Anti-koronavirüs ilaçlarından.
25 Ocak'ta Şangay Materia Medica Enstitüsü, Çin Bilimler Akademisi ve İmmünokimya Enstitüsü, Şangay Bilim ve Teknoloji Üniversitesi'nin anti-2019-nCoV virüs enfeksiyonu ortak acil müdahale ekibi, altıncısı Remdesivir olmak üzere terapötik potansiyele sahip 30 ilacı taradı.
28 Ocak'ta, Çin Bilimler Akademisi Wuhan Viroloji Enstitüsü ve Askeri Tıp Bilimleri Akademisi Toksikoloji ve Tıp Enstitüsü, remdesivir de dahil olmak üzere hücresel düzeyde yeni koronavirüs üzerinde iyi bir engelleyici etkiye sahip olan üç mevcut ilacın keşfini ortaklaşa duyurdu.
4 Şubat'ta, Çin Bilimler Akademisi Wuhan Viroloji Enstitüsü'nden Xiao Gengfu ve Hu Zhihong ve Askeri Tıp Bilimleri Akademisi, Toksikoloji ve Tıp Enstitüsü'nden Zhong Wu, Hücre Araştırmaları'nda eş-karşılık gelen yazarlar olarak çevrimiçi araştırma makaleleri yayınladılar 1). Çalışma, yedi antiviral ilacın 2019-nCoV'ye karşı sitotoksisitesini değerlendirdi ve remdesivirin, bir nükleotid analoğu olarak varsayılan antiviral mekanizma ile tutarlı olarak, virüs girdikten sonra etkisini gösterdi. Ve maymun böbrek hücreleri Vero E6 hücrelerinde 2019-nCoV için EC90 değeri 1,76 M'dir, bu da NHP'de (insan olmayan primatlar) çalışma konsantrasyonuna ulaşmanın mümkün olduğunu gösterir. Çalışma, Redecive'in 2019-nCoV'ye karşı in vitro etkisini kanıtladı , Ama yine de Remdesivir'in insan vücudundaki PK verilerine bağlı.
Ancak, listedeki uzmanlar tarafından seçilen listede sık sık yer almasına rağmen, Remdesivir'i gerçekten "kutsal sunak" haline getiren, 31 Ocak'ta New England Journal of Medicine'de yayınlanan ve Amerika Birleşik Devletleri'ndeki ilk yeni koronavirüs pnömonisi vakasını belgeleyen bir makale oldu. Hastanın tedavi sürecinin tezi 2). Hastaya yatışının 7. gününde intravenöz Redcivir infüzyonu yapıldı, ertesi gün ateşi düştü ve oksijen kesildi, oksijen satürasyonu arttı, her iki alt akciğerdeki kabarcıklar kayboldu ve aralıklı kuru öksürük dışında iştah düzeldi. Burun akıntısı dışında başka klinik belirti yoktur. Ancak davanın ayrıntılarını dikkatlice okuduktan sonra, hastalığın nihai iyileşmesinin Redecivir ile doğrudan ilgili olduğu kesin değil. Yazıda, hastanın durumunun sadece bir günlük tedaviden sonra büyük ölçüde rahatladığı ve remdesivir ilacı başlamadan önce hastanın viral yükünün azalmaya başladığı, bu da ilaç ile durum remisyonu arasındaki ilişkiyi daha belirsiz hale getirdiği belirtiliyor. .
"Ar-Ge kapalı", hastanın hastalık seyrini, tedavi ve muayene sonuçlarını sıraladı ve liste 6) aşağıdaki gibidir:
Bu tablodan hastanın viral yükünün konsültasyondan bu yana düşüş eğiliminde olduğu (Ct dolaşım eşiğidir ve Ct değeri ne kadar düşükse viral yük o kadar yüksek) ve viral yükteki düşüşün remdesivir'den daha erken olduğu görülmektedir. kullanımı. Ancak, Radixivir tedavinin başlamasının 11. günü akşamı verildikten sonra, hastanın vücut ısısı ikinci günde normale döndü, klinik semptomlar da düzeldi ve nazofaringeal sürüntü nükleik asit testi negatifti. Bu sonuç hala çok heyecan vericidir. .
02 Remdesivir, Çin'de klinik denemelere başladı
___
Wuhan, yeni koroner pnömoni tedavisinde Redecivir'in klinik denemesini başlattı. 2843 kutudan oluşan ilk ilaç partisi 4 Şubat'ta Çin'e ulaştı ve doğrudan faz III klinik denemesine girdi. 5 Şubat öğleden sonra, Çin-Japonya Dostluk Hastanesi'nden Profesör Cao Bin ve Çin Tıp Bilimleri Akademisi'nden Akademisyen Wang Chen, Wuhan Jinyintan Hastanesi'nde 2019 yeni koronavirüs enfeksiyonunun tedavisi için Remdesivir üzerinde bir çalışmanın başladığını duyurdu.
Bu iki klinik çalışmada ilki, virüs teşhisi konmuş ve hastaneye kaldırılmış ancak önemli klinik semptomlar göstermemiş hastalarda Radixivir'in terapötik etkisini değerlendirmek için hafif ila orta şiddette semptomları olan 308 hastayı kaydedecek; diğeri Giriş, daha şiddetli klinik semptomları olan doğrulanmış hastalarda Radixivir'in etkinliğini değerlendirmek için kan oksijen satürasyonu azalmış 453 kritik hastayı içeriyordu. Test grubunun kontrol grubuna oranı 1: 1 ve 2: 1'dir. Xinhua Haber Ajansına göre, ilk denek, ağır hastalığı olan 68 yaşında bir erkekti.
Bu iki klinik çalışmanın sponsoru Capital Medical University'dir, Çin Tıp Bilimleri Akademisi ortak olarak katılır ve bilgi sağlayıcı (sorumlu taraf) Çin-Japonya Dostluk Hastanesi'nden Profesör Cao Bin'dir. Bu iki klinik araştırmanın Çinli araştırmacılar tarafından yürütüldüğü ve Ulusal Sağlık Komisyonu, Bilim ve Teknoloji Bakanlığı ve İlaç Değerlendirme Merkezi'nden güçlü destek aldıkları görülmektedir. American Gilead Company, araştırma için ihtiyaç duyulan ilaçları ücretsiz olarak temin etmekte ve araştırmanın tasarımı ve geliştirilmesi için destek sağlamaktadır.
Boten bu araştırmada, API ara ürünlerinin dökümhane üretimi olarak hizmet vermiştir Klinik araştırma sözleşme hizmetleri sağlayan CRO, klinik araştırmalar alanında geniş deneyime sahip Tigermed'dir.
Çin-Japonya Dostluk Hastanesi'nden Profesör Cao Bin, bu çalışmanın yeni koronavirüs pnömonisinde remdesivirin etkinliğini ve güvenliğini değerlendirmek için titiz bir randomize çift kör çalışma uygulayacağını söyledi. Yeni koronavirüs pnömoni tedavi ilacı Remdesivir'in klinik denemesi, 2011 yılında ABD FDA tarafından yayınlanan ve influenza ilaçlarının klinik denemelerinin tasarımını ve uygulamasını tanıtan "Grip Kılavuzları: Tedavi ve / veya Önleme için İlaçların Geliştirilmesi" ne dayanmaktadır. . Plasebo kontrol grubu da etik olarak mevcut en iyi tedavi planı artı bir plasebo ile uyumludur.
Standart tedavi planına göre, deney grubundaki hastalara ilk doz intravenöz 200 mg remdesivir ve ardından 9 ardışık gün boyunca günde 100 mg intravenöz infüzyon uygulanmıştır; kontrol grubundaki hastalar standart tedavi ve aynı dozda plasebo tedavisi almıştır. Klinik araştırmaların her iki bölümünde de sıkı dahil etme / dışlama kriterleri vardır. Gruptaki hastalar, hastalığın başlangıç zamanına veya ciddiyetine göre deney grubuna ve kontrol grubuna rastgele atanır. Tahsisin sonuçları deneklere, sağlık personeline ve deneysel çalışmaya dayanır. Tüm personel kör.
Klinik çalışmaların iki bölümünde birincil sonlanım noktaları olarak klinik iyileşme süresi ve klinik remisyon süresi kullanılmıştır; bunlar arasında, klinik iyileşme; vücut ısısı, solunum hızı, normale dönen oksijen satürasyonu, öksürük rahatlaması ve 72 saatten fazla sürmesi olarak tanımlandı; klinik iyileşme, hasta durum skoru olarak tanımlandı Kabul edildiğinden 2 puan daha düşük. Kritik hastalar için klinik son nokta tedavisi, mortalitenin iyileştirilmesidir. Ana sonuç göstergeleri, tedavinin başlangıcından (remdesivir veya plasebo) ateşin normalleşmesine, solunum hızına, kandaki oksijen doygunluğuna ve en az 72 saat süren öksürüğün hafifletilmesine kadar, yani remdesivir kullanımından sonra sürekli 72 saat, klinik semptomların ortadan kalkarak bir etki yarattığını kanıtlayabilir.
(Klinik iyileşme, hastanın 6 puanlık hastaneye yatış durumu ölçeğinde 2 puan veya taburcu olma şeklinde bir azalma olarak tanımlanır. 6 puanlık ölçek şunları içerir: 6 puan, ölüm; 5 puan, ECMO ile hastaneye yatış ve / veya mekanik ventilasyon; 4 puan, hastaneye yatış kabulü Non-invaziv ventilasyon ve / veya yüksek akışlı oksijen tedavisi; 3 puan, oksijen tedavisi için hastaneye yatış (ancak yüksek akışlı veya non-invaziv ventilasyon gerekli değildir); 2 puan, oksijen tedavisi olmadan hastaneye yatış; 1 puan, taburcu.)
Tüm denemenin klinik verileri Nisan ayında kaldırması bekleniyor.
03 Remdesivir neden New England Journal of Medicine ile aynı şekilde kullanılamıyor?
___
"New England Journal of Medicine" makalesinin yayınlanmasının ardından Gilead, Redecive'ın dünyanın hiçbir yerinde pazarlama için onaylanmadığını, güvenliğinin ve etkinliğinin kanıtlanmadığını belirten bir açıklama yaptı. Katılan doktorun talebi ve yerel düzenleyici makamların desteği üzerine, deneysel yeni ilaçları kullanmanın artılarını ve eksilerini tarttık.Gilead, yeni koronavirüs pnömonisi olan az sayıda hastaya remdesivir sağladı ve başka seçenek kalmadığında kullandı. Kritik tedavi. Aslında, New England Journal of Medicine'de açıklanan hastalar kullanılıyor Acil Durum Soruşturma Yeni İlaç (EIND) 9) Birçok medyanın söylediği gibi "Şefkatli Kullanım" yerine. EIND'nin başlatıcısı bir doktordur ve FDA incelemecisinin 24 saat içinde cevap vermesi gerekmektedir Başvuru koşulları üç noktayı karşılar: Ciddi veya yaşamı tehdit eden koşullarda olan hastalar için ilaca acilen ihtiyaç duyulur; başka isteğe bağlı tedavi seçenekleri yoktur; hastalar İlaç, mevcut klinik deneylerden veya genişletilmiş kullanım programlarından elde edilemez. Şu anda, Çin'de bir EIND sistemi bulunmamaktadır.
Amerika Birleşik Devletleri, dünyada sempatik bir ilaç sistemi kuran ilk ülkedir. "Sempatik ilaç sistemi", tescil başvurusunda bulunanların başvuru materyallerini sunmalarını ve klinik araştırmanın güvenliğini ve etkililiğini göstermek için belirli verileri sağlamalarını gerektirir. Klinik araştırmalar ve ilaç onayına ek olarak, hastalar, özellikle de ölüm tehditleriyle karşı karşıya olan kritik hastalar için yeni bir ilaç erişim yolu açmıştır. "İlaç İdaresi Yasası" revize edilmeden önce, eski Çin Gıda ve İlaç İdaresi 20 Aralık 2017'de "Klinik Deneme İlaçlarının Merhametli Kullanımının Yaygınlaştırılmasına Yönelik İdari Tedbirler (Görüş için Taslak)" yayınladı. Sempatik ilaç sistemi "girişimleri. Bu sistem, "hastalara en iyi fayda" şeklindeki temel tıbbi etik ilkesinin bir ürünüdür.
Ne yazık ki uzmanlar buna inanıyor Remdesivir şu anda ister Amerika Birleşik Devletleri'nde ister Çin'de olsun "sempatik ilaç sistemi" standartlarını karşılamıyor. Şu anda, ne Cell Research in vitro testi ne de New England Journal of Medicine'deki tek hasta verileri yeterince titiz. İlacın yeni koronavirüse karşı etkili olduğuna dair hala kesin kanıtlar yok. Gilead'ın verileri sadece bunun geniş spektrumlu bir antiviral ilaç olabileceğini göstermektedir. Remdesivir'in sadece Ebola hastalarında etkili olmadığını, aynı zamanda diğer iki gruba kıyasla düşük titreli hastaları azaltmada başarısız olduğunu bilmek önemlidir. Mortalite 7). İnsan vücudundaki yüksek nükleik asit dozları, vücudun kendi doğuştan gelen ve uyarlanabilir bağışıklığının normal çalışmasına müdahale ederek vücudun virüsü etkili bir şekilde baskılayamamasına neden olabilir.
Sempatik ilaç tedavisinin aynı zamanda bir klinik araştırma yöntemi olduğunu belirtmekte fayda var. Sempatik ilaçlar genellikle sadece sınırlı sayıda hasta için kullanılsa da, elde edilen veriler özellikle güvenlik açısından Çin'de kaydı desteklemek için de kullanılabilir.
04 Remdesivir gerçekten "halkın umudu" mu?
___
Sektördeki bazı profesyoneller, Redcivir'in karaciğer toksisitesinden endişe duyuyor ve nihayet ilacı alan yeni taç hastalarının ölüm oranı kontrol grubunu aşabilir. Ebola hastalarında sadece klinik olarak başarısız olmakla kalmadı, aynı zamanda hafif hastalarda ölüm oranını da önemli ölçüde artırdı.
Remdesivir'in zayıf etkinliği konusunda endişelenenler de var. Viral ilaç araştırma ve geliştirme perspektifinden bakıldığında, Remdesivir'in mekanizması tek iken, birkaç ilacın bir kombinasyonunun kullanıldığı kokteyl terapisinin işe yaraması genellikle mümkündür. Ek olarak, ağır hastalar için antiviral ilaçlar genellikle etkisizdir. Çünkü nihai ölüm nedeni genellikle bir virüs değildir. SARS ve yeni koroner pnömoni hastalarının çoğu, sitokin fırtınasının (CSS) neden olduğu çoklu organ işlev bozukluğundan öldü.
Güncel verilere göre ülkede yeni koronavirüsün yol açtığı zatürre ölüm oranı sadece% 2-4, Wuhan'daki ölüm oranı ise yaklaşık% 4,1. Japon Okayama Üniversitesi profesörü Tsuda Toshihide, Japonya'daki "Tokyo Shimbun" 4) raporunda, Hubei dışında, Çin'deki yeni koroner pnömoninin ölüm oranının yaklaşık% 0.17 olduğunu analiz etti. Bunun nedeni, Çin'in diğer bölgelerindeki tıbbi tesislerin kabul sınırını aşmamasıdır. Böylesine düşük bir ölüm oranıyla çoğu hasta kendi kendine iyileşebilir Redecivir'in klinik planının tasarımında, kayıt için 28 günlük klinik iyileşme süresi, yani göreceli klinik remisyon süresi ve iyileşme süresi seçilmiştir. Etkileyen faktörler, klinik son noktalar olarak daha karmaşık göstergelerdir. Wuhan'ın salgın bölgesinin merkezi olduğu düşünüldüğünde, sağlık personeli konsültasyon ve çalışma için büyük bir baskı altındadır.Klinik araştırmalar kesin ve doğru yapılamazsa, sonunda tüm ilacın klinik değerlendirmesi boş laf kalacaktır.
Amerika Birleşik Devletleri'ndeki Princeton Üniversitesi'nden ünlü yapısal biyolog ve profesör Yan Ning, 5 Şubat'ta Weibo hakkında bir "karşı bilgi" yayınladı: "Ne yazık ki hayatta kalan veya ölen birkaç vakada, özellikle kritik bir bozulma var gibi görünüyor. "... Amerika Birleşik Devletleri'ndeki tedavi de aniden kötüleştiğinde ilaç verildi. İlacın etkinliği bir dönüm noktasına ulaşmış olsun, istatistiksel önemi olmayan tek durum budur. Redecive'in yeni kurona karşı etkili olduğunu söylemek için gerçekten çok erken."
Danno Medical'den Dr. Ma Zhenkun, anti-enfektifler alanında yeni ilaçların geliştirilmesinde uzmandır. Yeni tacın ortaya çıkmasının bizim için alarm verdiğine inanıyor. Bulaşıcı hastalıklar, ulusal sınırlardan bağımsız olarak, zengin ve yoksul halk sağlığı sorunlarıdır ve çoğu zaman aniden ortaya çıkar. Herhangi bir uyarı olmadan, bir şey olduğunda yeni ilaç araştırma ve geliştirme yapmak için çok geç olacaktır. Hızla gelişen bir ülke olarak Çin, büyük bir nüfusa ve yüksek hareketliliğe sahiptir ve halk sağlığı olaylarının meydana gelmesi kaçınılmazdır. Ulusal düzey, önceden stratejik yatırımlar yapmalı, ilgili yasa ve yönetmelikleri oluşturmalı ve iyileştirmeli ve halk sağlığıyla ilgili acil durumlar için yeni ilaçların araştırılmasını ve geliştirilmesini teşvik etmelidir. Çin, yeni taç gibi halk sağlığı acil durumlarına hazırlanmak için Amerikan Hayvan Kuralına benzer düzenlemeler ve şefkatli ilaçları mümkün olan en kısa sürede oluşturmalıdır. Hayvan ilkesi 10), özel koşullar altında, ilacın, uygun hayvan etkililiği testlerinden ve diğer destekleyici klinik deney verilerinden elde edilen verilere dayalı olarak pazarlama için onaylanabileceği anlamına gelir.
Şangay Göğüs Hastanesi Müdürü Lu Shun şunu hatırlatmayı umuyor: Koronavirüs herkese, toplumun gelişmesiyle birlikte 1980'lerde hepatit A'dan 2003'te SARS'a, 2019'daki yeni taca kadar halk sağlığı olaylarının meydana geldiğini, tüm toplumun inşa edilmesi ve iyileştirilmesi gerektiğini söylüyor. Halk sağlığı acil müdahale sistemi bu olaylara yönelik olmalıdır.Klinik araştırmalara hızla başlamak bilimdir.Şu anda klinik araştırmalar teşvik edilmelidir.Araştırma sonuçlarına göre bu ilaçlar onaylanabilir.Her zaman bağımsız, bağımsız, Bilimin ilkesi, büyülü ilaçların listelenmesini teşvik etmek için acil durumların kullanılmasına karşıdır, aksi takdirde tüm toplum bir bedel ödeyecektir.
SDIC Innovation ve SDIC China Merchants Medical and Health'in baş uzmanı Dr. He Ruyi, "Yeni ilaçları rasyonel bir şekilde tedavi etmelisiniz ve böyle bir acil durumda bile sakin kalmalısınız. Tedavi edecek ilacı olmayan ve psikolojik rahatlığa ihtiyaç duyan hastaları anlasam da, Böyle bir sosyal psikolojik gereklilik, ancak klinik araştırmalar hala ciddi bir bilimsel tutumla ele alınmalıdır. 'Uyuşturucuların sempatik kullanımına' ilişkin düzenlemelerin ve sistemlerin birbiri ardına getirileceğine inanıyoruz.Şimdi, ilaç düzenleme departmanı Remdesivir'e izin vermek için çok hızlı bir şekilde kullanıyor. Klinik uygulama yapmak doğru seçimdir. Şimdi yapabileceğimiz şey, bu klinik olarak etkili ve bilimsel olarak titiz süreci aktif olarak teşvik etmektir. "
Remdesivir "sihirli bir ilaç" olsa da, kanıt elde etmek için klinik çalışmaların sonuçlarını beklememiz gerekiyor.
