"Doğa" alt sorunu: PD-1 antikorunu hedefleyen CAR-T, anti-kanser etkisini büyük ölçüde artırabilir
Matematiksel olarak 1 + 12 tutmaz, ancak diğer alanlarda 1 + 12 mümkündür.
New York'taki Memorial Sloan Kettering Kanser Merkezi'nden Profesör Dayenne G van Leeuwen liderliğindeki bir araştırma ekibi CAR-T hücrelerini, tek zincirli değişken parçaları (scFv) bloke etmek için PD-1 salgılayan ve ardından anti-tümör alanında 1 + 12 elde eden anti-tümör hücrelerine dönüştürmek.
Bu iki yeni teknoloji, bu alandaki güncel araştırma noktalarıdır. CAR-T ve PD-1 engellemesinin iki temel teknolojisinin birleştirilmesi, ilaçların toksik yan etkilerini azaltırken ve hastalara fayda sağlarken, insan anti-tümör tedavilerinin etkinliğini büyük ölçüde artıracaktır. Bu araştırmanın son sonuçları "NatureBiotechnology" nin 13 Ağustos sayısında yayınlandı.
Okuyucuların bu araştırmanın önemini daha iyi anlamalarını sağlamak için, önce size son yıllardaki anti-tümör yıldızlarına - CAR T hücreleri ve PD-1 - kısa bir giriş yapacağız.
CAR-T'nin tam adı ChimericAntigen Reseptör T-Cell Immunotherapy'dir. Kimerik antijen reseptörü T hücresi immünoterapisi . Basitçe söylemek gerekirse, vücudun kendi bağışıklık sistemi de tümörün yok edilmesi üzerinde belirli bir etkiye sahip olacaktır. Bu eliminasyon etkisi, tümör yüzeyindeki spesifik antijenlerin T hücrelerinin yüzeyindeki reseptörlere bağlanmasına bağlıdır, ancak bu anti-tümör etkisi, tümörlerin ilerlemesini durdurmak için çok zayıftır. Bu nedenle araştırmacılar, farklı tümörler tarafından ifade edilen tümöre özgü antijenleri izole ederek bu antijenlerin reseptörlerini tanıyabilen genler elde etmek için analiz ettiler ve bu genleri hastalardan elde edilen T hücrelerine dahil ettiler. Amplifikasyondan sonra kimerik tümöre özgü antijen reseptör T hücreleri elde edilir, bu T hücreleri hastanın vücuduna döndürülür ve tümör hücrelerinin antijen-antikor (reseptör) bağlanma reaksiyonu ile ortadan kaldırılması hedeflenir.
Programlanmış hücre ölüm proteini 1'in tam adı olan PD-1, programlanmış hücre ölümü reseptörü 1'i ifade eder. Bu molekül, önemli bir immünosupresif moleküldür. Ligand, PD-L1'dir. Tümör hücresinin hücre zarındaki PD-L1, T hücresinin yüzeyindeki PD-1 molekülüne bağlandığında, T hücresinin "kendi kendini yok etme" programı başlatılır ve bu da daha sonra bir bağışıklık kaçış etkisi oluşturur. Bu nedenle, bu bağışıklık kaçış etkisini bloke etmek için klinik olarak anti-PD-L1 veya anti-PD-1 antikorları kullanılır.
1 + 12: PD-1 engelleme ile birlikte CAR-T
Bu deneyde, Profesör Dayenne G van Leeuwen ilk olarak fare tümörleri için CAR-T hücreleri inşa etti ve tümörlerin PD-1 moleküllerini analiz etti. Anti-PD-1 antikorunun genini netleştirdikten sonra, gen grubu oluşturulmuş CAR-T hücrelerine dahil edildi ve ekip, genetiği değiştirilmiş CAR-T hücrelerinin anti-PD-1 tek zincir salgılayabildiğini doğruladı. Antikorlar (scFv) in vitro olarak büyütülür ve ardından farelere verilir.
sonuçlanmak, Bu CAR-T hücresi, kendi kimerik antijen etkisinin yanı sıra uzaktan salgılama ve parakrin yoluyla kendi anti-kanser etkisini büyük ölçüde destekler. Tek başına CAR-T teknolojisinin kullanımı ve tek başına PD-1 bloke etme ile karşılaştırıldığında, PD-1 bloke edici kimerik CAR-T'nin anti-tümör etkisi daha belirgindir. CAR-T tedavisi tek başına kullanıldığında, tümör hücreleri, klinik anti-kanser etkisini büyük ölçüde azaltacak olan bağışıklık kontrol bölgesi etkisi yoluyla bağışıklık kaçış etkileri üretecektir. Bağışıklık kontrol bölgesi bloke edici-PD-1 bloke edici tek başına kullanıldığında, tüm anti-kanser mekanizması çok pasiftir, yalnızca kendi bağışıklık ve anti-kanser etkisini güçlendirir ve ikisi etkili bir şekilde kimerize edilebilir. Bu iki teknolojinin anti-kanser "eksikliklerini" tamamlayın. Eşzamanlı, Çalışmalar, bu kimerik teknolojinin PD-1 blokerlerinin toksik etkilerini büyük ölçüde azaltabildiğini bulmuştur.
Eureka Therapeutics Başkanı ve CEO'su Profesör Cheng Liu, "Tasarlanmış T hücrelerinde eksprese edilen PD-1 antikorlarının gelişmiş güvenlik ve anti-tümör aktivitesinden memnunuz. CAR-T hücrelerinde PD-1 kontrol noktası antikorlarının kullanımı Dekorasyon, özellikle katı tümörlerin tedavisinde T hücre tedavisini daha etkili hale getirebilen yenilikçi ve yeni bir yöntemdir. "
Bu araştırma sadece CD19 + ve MUC16 + tümör hücreleri için olmasına rağmen, CAR-T ve PD-1 antikor kimerasını kullanan yeni anti-kanser platformu, daha fazla hedeflenmiş anti-kanser kimeralarını daha fazla tarayacaktır. Aynı zamanda PD-1 monoklonal antikoru klinik uygulamada kullanılmaktadır.Yakın gelecekte kimerik CAR-T hücre immünoterapisinin ikili anti-kanser teknolojisinin temelden klinik uygulamaya dönüşümü gerçekleştireceğine inanılmaktadır.
