Tek tabanlı düzenleme teknolojisi kanser riski taşır! Çinli ekip yeni nesil gen düzenleme araçlarını keşfetti
Özet
Şu anda Yang Hui'nin ekibi, nadir hastalıkları incelemek ve gen düzenleme ile tedavi etmek için fareleri ve maymunları model olarak kullanmaya başladı. Yang Hui'nin görüşüne göre, yeni ilaç geliştirmenin uzun ve zorlu süreci ile karşılaştırıldığında, gen düzenleme teknolojisi, nadir görülen hastalıkları iyileştirme ümidini hızla bulabilir.
Muhabir | Chen Bing
Gen düzenleme, 21. yüzyılda yaşam bilimlerindeki en önemli teknolojilerden biridir. 2012 yılında, virüs ve plazmit istilasına karşı korumak için ilgili DNA'yı kesip düzenleyen "gen makas eli" olarak bilinen CRISPR / Cas9 teknolojisi çıktı.
Bununla birlikte, tek bir genin düzenleme davranışının başka yerlerde kazalara, anormal doku büyümesine ve kansere neden olup olmayacağı hala bir muamma. Özellikle CRISPR'ı insanları tedavi etmek için kullanırken, olası etkisinin kapsamını tam olarak bilmek zordur.Bazı hücreler tamir edilebilirken bazıları tamir edilmez. Bu "mozaik" etki bilinmeyenlerle doludur.
Sonraki tek tabanlı düzenleme teknolojisi BE3, çok beklenen yüksek hassasiyetli bir gen düzenleme teknolojisidir. Tek bazlı gen editörü DNA kırılmalarını tanıtmadığı için geçmişte geleneksel yöntemlere göre daha verimli ve daha güvenli kabul edilmiş, spinal musküler distrofi, talasemi, hemofili, makula dejenerasyonu ve kalıtsal sağırlık gibi nadir hastalıklar için bir gen tedavisi haline gelmiştir. En popüler araçlardan biri.
Mart 2019'da, Çin Bilimler Akademisi'nin Beyin Bilimi ve Akıllı Teknoloji Mükemmeliyet Merkezi'nden Yang Hui ekibi, Bilim alanında bir makale yayınladı ve tek bazlı düzenleme teknolojisi BE3'ün genom çapında bir DNA hedef dışı etkisine sahip olduğunu ve bu da hızlanan gen düzenleme teknolojisine adım attığını iddia etti. "fren".
3 aylık bir aradan sonra, 10 Haziran akşamı saat 11'de, İngiliz "Nature" dergisi, Yang Hui'nin ekibinin "DNA tabanı düzenleme teknolojisi RNA'nın hedef dışı olmasına ve mutasyonunun RNA aktivitesini ortadan kaldırmasına neden olan" bir çevrimiçi makalesini yayınlayarak, tek tabanlı düzenleme teknolojisinin buna ek olduğuna dikkat çekti. DNA hedef dışı etkilere neden olur ve ayrıca öngörülemeyen RNA hedef dışı hedefler de vardır - sadece BE3 sistemi büyük miktarda hedef dışı RNA'ya sahip değildir, aynı zamanda daha önce genomik düzeyde hedef dışı üretmediği düşünülen ABE sistemi de hedef dışı RNA'ya sahiptir. Ek olarak, ekip ayrıca onkojenler ve tümör baskılayıcı genler üzerinde yüksek oranda RNA dışı hedeflerin oluştuğunu ve bunun klinik tedavide kullanıldığında daha yüksek kanser riski taşıdığını buldu.
Bu keşif, tek bazlı gen düzenleme teknolojisinin şu anda çok kusurlu olduğunu, çok sayıda onkojene ve tümör baskılayıcı gen mutasyonlarına neden olacağını ve güvenliğinin dikkatlice değerlendirilmesi gerektiğini bir kez daha kanıtlıyor.
Hedef dışı genetik makasın acısı
Genlerin, genetik etkileri olan DNA parçaları olduğunu biliyoruz. İnsan DNA'sı 3,1 milyardan fazla baz çiftinden oluşur ve bu 3,1 milyardan fazla baz çifti organik olarak düzenlenir ve 4 tip ATCG bazı ile birleştirilir.
İnsanların yaklaşık 20.000 ila 25.000 geni vardır. Genlerdeki herhangi bir küçük değişiklik, temel işlevsel özelliklerimizi değiştirebilir. Aşırı bir durumda, tek bir baz değişikliği bile gen fonksiyonunda bir değişikliğe veya kaybına yol açarak hastalığa yol açabilir. Tek genli genetik hastalıklarımızın neredeyse% 50'si tek bir baz değişikliğinden kaynaklanıyor.
Bilim adamları, bu tabanın yerini alacak bir çift cımbız olup olmayacağını hayal ediyor, böylece hastalık tedavisinin amacına ulaşılabiliyor. Fikir çok basit, ancak uygulanması çok zor. neden?
Öncelikle DNA çok küçüktür, sadece 2 nanometre, saçtan 200 kat daha incedir, bu yüzden cımbızla çalıştırılması çok çok zordur. Ayrıca sadece bir baz değişikliği var ama genomumuzda 3.1 milyar baz çifti var, onu bulmak çok zor ve aynı anda 3.1 milyar bazın daha yok olmasına neden olacak mı? Bu da bilinemez.
Bu nedenle, bilim adamları, "gen düzenleme" dediğimiz, yani belirli bölümlerdeki DNA'nın küçük parçalarını yerleştirmek, çıkarmak veya değiştirmek olan bir yöntemi izliyorlar.
Bu hedefe ulaşmak için üç süreç vardır.
İlki özdeşleşmedir, onu bulmanız, belirli bir yer bulmanız, en kritik kısım olan özel bir mutasyon yapmanız gerekir. Bu mutasyonu bulduktan sonra mutasyonun kesilmesi gerekir. Kestikten sonra normal bir şablon sağlayın ve ardından onu onarın.
Gen düzenleme teknolojisinin ana uygulaması, kanser, kardiyovasküler hastalık, Alzheimer ve bazı bulaşıcı hastalıklar dahil olmak üzere çeşitli hastalıkları tedavi etmektir. Gen düzenlemenin en önemli uygulamalarından biri, tek bir genden miras kalan nadir hastalıkları tedavi etmektir.
Nadir hastalıklar aslında nadir değildir, şu anda dünya çapında keşfedilen 7.000'den fazla nadir hastalık vardır ve toplam nüfusu 300 milyondan fazladır ve bu toplam tümör popülasyonundan fazladır. Genetik hastalıkların çoğu tek gendir ve bunların yarısı çocuklukta ortaya çıkar, hayat boyu başladıktan sonra hasta acı çeker. Bu hastalıkların% 90'ından fazlasının tedavisi yoktur. Bu durum özellikle Çin'de belirgindir.Yabancı ilaçların durumuyla karşı karşıya olan 21 ender hastalık var ama Çin'de ilaç yok.
CRISPR / Cas9 teknolojisi veya tek tabanlı düzenleme teknolojisi olsun, bu iki teknolojinin klinik uygulamasındaki en büyük darboğaz hedef dışı problemdir.
Yang Hui, yalnızca bir hedef sitemiz olduğuna dikkat çekti, ancak 3,1 milyar gözden kaçan alan var, bu nedenle hedeflerin kaçırılma olasılığı çok yüksek. Onkojenlerde veya tümör baskılayıcı genlerde hedef dışı meydana gelirse, kansere yol açacaktır.
Yanlış hedeflerin etkili bir şekilde nasıl önleneceği bir yönü, diğeri ise bu kaçırılan hedeflerin verimli ve hassas teknoloji ile nasıl tespit edileceğidir. Bu yılın Mart ayında, Yang Hui ekibi, tüm genomdaki hedef dışı hedefleri verimli ve hassas bir şekilde tespit edebilecek bir yöntem geliştirdi.Bu keşif Science dergisinde yayınlandıktan sonra, iki şirket tarafından kliniğe tanıtılan iki gen ilaç projesi sona erdirilmek zorunda kaldı. .
"Kliniğe geldiklerinde, çok sayıda hedef dışı hücreye neden olacaklarını hayal edebilirsiniz, bu da normal durumun 20 katı genetik mutasyonlara neden olabilir! Hastalar erken fayda sağlayabilir, ancak birkaç yıl sonra yüksek bir kanser insidansı haline gelebilir. Kalabalık. Bu güvenlik eksikliği çok korkunç. "Yang Hui dedi.
Yeni teknoloji doğuyor!
Yang Hui ekibi, gen düzenleme teknolojisi için frenlere basmış olsa da, aynı zamanda bir parça iyi haber de getirdiler - üç tek tabanlı düzenleme aracı, RNA'yı hedef dışı tamamen ortadan kaldırmak için nokta mutasyonuyla optimize edildi. Aktif, tek tabanlı düzenleme temellerinin klinik tedaviye girişi için önemli bir temel sağlayan üç tane daha yüksek hassasiyetli tek tabanlı düzenleme aracı elde etmek için.
Yang Hui yeni nesil bir gen düzenleme teknolojisi sunuyor. Fotoğraf: Çin Bilimler Akademisi Bilim ve Teknoloji Fotoğraf Birliği / Xie Zhenlin
"Çoğu gen düzenleme teknolojisi, bir çift" küçük makas "ı hücrelere taşımak için taşıyıcı olarak virüsleri kullanır." Yang Hui, navigasyon moleküllerinin varlığına rağmen, daha "küçük makasların" gözden kaçan hedefler durumunda olduğunu açıkladı. , Yanlışlıkla birçok RNA'ya zarar verdi.
Layman'ın deyimiyle, "küçük makas" ı taşıyan protein, RNA ile "işleyecek" bazı yapılara sahiptir - böylece "küçük makas", RNA'yı değiştirmek için protein tarafından "yanıltılacaktır". Yang Hui ekibi bu yapıları "susturmaya" çalıştı ve sonunda RNA'yı hedef dışı tamamen ortadan kaldırabilen ve DNA aktivitesini koruyabilen yüksek hassasiyetli tek tabanlı düzenleme araçları elde etti.
Yang Hui ekibinin çalışmaları ile ilgili olarak, inceleme uzmanları büyük övgüde bulundu:
"Genel olarak, bu, uygun kontrol kontrolleri ile iyi yapılmış bir çalışmadır. Azaltılmış RNA hedef dışı sağlayan tek bazlı bir düzenleyici, gen düzenleme alanı için büyük değer taşır (Genel olarak, bu bir uygun kontrollerle iyi yapılmış çalışma. Azaltılmış hedef dışı RNA düzenleme sunan ortaya çıkan yapılar, genom düzenleme alanı için çok değerli olacaktır) .
"Bu alan için önemli bir bulgudur ve mutantlar yararlı bir çözüm sağlar. Deney iyi yapılmış ve sonuçlar ikna edicidir." (Genel olarak, bu alan için önemli bir bulgudur ve varyantlar yararlı bir çözüm sağlar. Deneyler iyi yapılmış ve sonuçlar ikna edici.) "
Yang Hui ekibi tarafından keşfedilen daha güvenli ve yüksek hassasiyetli üç yeni nesil gen düzenleme aracının, klinik tedavide gen düzenleme uygulaması için önemli güvenlik garantileri sağlayacağına şüphe yok.
Şu anda Yang Hui'nin ekibi, nadir hastalıkları incelemek ve gen düzenleme ile tedavi etmek için fareleri ve maymunları model olarak kullanmaya başladı. Yang Hui'nin görüşüne göre, yeni ilaç geliştirmenin uzun ve zorlu süreci ile karşılaştırıldığında, gen düzenleme teknolojisi, nadir görülen hastalıkları iyileştirme ümidini hızla bulabilir.
