Angel sendromunun patogenezi ve potansiyel ilaç hedefleri ilerleme kaydetti
3 Haziran'da, Proceedings of the National Academy of Sciences, "UBE3A aracılı PTPA her yerde bulunma bozunması PP2A aktivitesini ve dendritik dikenlerin morfolojisini düzenler" başlıklı çevrimiçi bir araştırma makalesi yayınladı. Akıllı Teknoloji İnovasyon Merkezi (Nörobilim Enstitüsü), Şangay Beyin Bilimi ve Beyin Benzeri Araştırma Merkezi, Eyalet Nörobilim Anahtar Laboratuvarı Xiong Zhiqi araştırma grubu ve Doğu Çin Normal Üniversitesi profesörü Liao Lujian'ın araştırma grubu birlikte çalıştı. Bu çalışma, ubikitin ligaz UBE3A'nın fosfataz PP2A'nın aktivatörü olan PTPA'nın her yerde bulunmasını ve bozunmasını düzenlediği ve ardından fosfataz aktivitesini etkilediği bir sinyal yolunu açıklar ve bu sinyal yolundaki anormalliğin UBE3A kaybından kaynaklandığını ortaya çıkarır. Sendromun yeni patolojik mekanizması, hastalığın tedavisi için yeni bir ilaç hedefi sağlar.
UBE3A (ubikuitin protein ligaz E3A), substratı ubikitine ederek proteinin seviyesini ve fonksiyonunu değiştirir. Nöronlarda, UBE3A damgalanmış bir gendir: esas olarak anneden türetilen alelleri ifade eder ve nadiren babadan türetilen alelleri ifade etmez veya ifade etmez. UBE3A'nın maternal alelinin silinmesi, nörogelişimsel bir hastalık olan Angelman sendromuna (AS) neden olabilir. Klinik özellikler gelişimsel gecikme, diskinezi, epilepsiye yatkınlık, zeka geriliği ve anormal yüz ifadeleridir. Gen silinmesinin aksine, UBE3A geninin duplikasyonu veya üçlü kopyası otizm ile yakından ilgilidir. Bu nedenle, UBE3A'nın sinir sistemindeki rolünü araştırmak ve ubikitine edilmiş substratlarını taramak, UBE3A ile ilişkili hastalıkları anlama ve tedavi etmede hala önemli bir dönüm noktasıdır.
Bu çalışmada, araştırmacılar, Angel sendromlu farelerin beyin dokusunda PP2A aktivitesinin önemli ölçüde arttığını buldular. Buna karşılık, araştırmacılar, PP2A'nın çeşitli alt birimlerinin protein ve mRNA seviyelerinde değişiklik bulamadılar. Araştırmacılar, melek sendromlu farelerin beyin dokusunda değişen proteinleri analiz etmek için memeli amino asitlerinin kararlı izotop etiketlemesi ve kantitatif kütle spektrometrisi stratejilerini birleştirdi. Sonuçlar, bir PP2A aktivatörü olan PTPA'nın, Angel sendromlu farelerde önemli ölçüde yukarı regüle edildiğini gösterdi. Ubiquitinasyon reaksiyonu ve ubikitinasyon alanlarının kütle spektrometresi analizi gibi deneyler, PTPA'nın UBE3A'nın bir her yerde bulunma substratı olduğunu göstermektedir. Melek sendromlu fare modelinde, PTPA artışı, PP2A'nın katalitik alt biriminin metilasyon seviyesinde bir artışa yol açar, bu da PP2A holoenzimlerinin birleşiminde bir artışa ve nihayetinde PP2A aktivitesinde bir artışa yol açar.
Fonksiyonel çalışmalarda araştırmacılar, nöronlarda PTPA'nın aşırı ekspresyonunun, olgun dendritik dikenlerin oranının aşağı regülasyonu olarak ortaya çıkan Angel Sendromlu farelerin fenotipini kısmen taklit ettiğini bulmuşlardır. Genetik yollarla, Angel sendromlu farelerde PTPA seviyesi düşürüldü ve hastalık modelindeki dendritik dikenlerin anormal morfolojisi kurtarıldı. PP2A'nın aktivitesini farmakolojik yollarla inhibe ettikten sonra, angel sendromu fareleri dendritik omurga morfolojisi, sinaptik iletim seviyesi ve motor davranışını geliştirdi.
Bu çalışma sadece önemli bir sinyal yolu olarak UBE3A-PTPA-PP2A'nın sinir sisteminde önemli bir rol oynadığını bulmakla kalmadı, aynı zamanda UBE3A ile ilişkili Angel sendromu ve otizmin mekanizması için yeni bir moleküler mekanizma sağladığını ve ilgili hastalıklar için bir tedavi sağladığını buldu. Yeni ilaç hedefleri ve yöntemleri.
Araştırma, Xiong Zhiqi ve Liao Lujian'ın rehberliğinde Beyin Mükemmelliği Merkezi öğrencisi Wang Jie tarafından tamamlandı.Araştırma ekibinin diğer üyeleri aktif olarak katıldı ve Beyin Mükemmelliği Merkezi'nden araştırmacı Yu Xiang tarafından büyük ölçüde yardım edildi. Bu çalışma Çin Bilimler Akademisi'nin Önde Gelen Bilim ve Teknoloji Projesi, Bilim ve Teknoloji Bakanlığı Projesi ve Şangay Bilim ve Teknoloji Komisyonu tarafından finanse edildi.
UBE3A-PTPA-PP2A sinyal yolu diyagramı
Kaynak: Sinirbilim Enstitüsü, Çin Bilimler Akademisi
İpuçları: Yakın zamanda WeChat resmi hesap bilgi akışı revize edildi. Her kullanıcı, büyük kartlar şeklinde görüntülenecek olan sık okuma abonelik numaralarını ayarlayabilir. Bu nedenle, "Çin Bilimler Akademisinin Sesi" makalesini kaçırmak istemiyorsanız, şunları yapmalısınız: "Çin Bilimler Akademisinin Sesi" genel hesabına girin sağ üst köşedeki menüyü tıklayın "Yıldız Olarak Ayarla" yı seçin
