Çalışmalar, her yerde bulunan bozunma yolu yoluyla yağ asidi sentezini düzenlemek için protein translasyon sonrası modifikasyon için yeni bir mekanizma keşfetti.
7 Şubat'ta uluslararası akademik dergi "Nature Communications", Li Yu'nun Çin Bilimler Akademisi, Şangay Beslenme ve Sağlık Enstitüsü'ndeki araştırma grubunun en son araştırma sonuçlarını çevrimiçi olarak yayınladı "İnsülinin AMPK'ya bağlı fosforilasyonu yoluyla lipogenezin translasyon sonrası düzenlemesi" uyarılmış gen ". Çalışma, adenilatla aktive olan protein kinazın (AMPK), fosforilasyon yoluyla endoplazmik retikulum sabitleyici protein Insig'in aktivitesini artırdığını, böylece karaciğer lipid sentezinin işlevini engellediğini ve protein translasyon sonrası modifikasyonunun, her yerde bulunan bozunma yolu yoluyla yağ asidi sentezini düzenlediğini ortaya çıkardı. Yeni mekanizma.
Yaşam tarzı ve diyetteki değişikliklerle birlikte alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı dünya çapında giderek artan bir oran aldı ve görülme sıklığı son yıllarda artış gösteriyor. Alkolsüz yağlı karaciğer, tip 2 diyabet, obezite ve kardiyovasküler hastalık gibi başlıca metabolik hastalıkların ortaya çıkışı ve gelişimi ile yakından ilgilidir. Karaciğer yağ asidi de novo sentezindeki artış, alkolsüz yağlı karaciğerin oluşmasında ve gelişmesinde önemli rol oynar. AMPK, ökaryotların ana enerji algılama faktörüdür. Enerji stresi altındaki hücrelerde artan AMP: ATP ve ADP: ATP düzeylerini algılar. Anabolizmayı engeller ve kararlı bir enerji durumuna ulaşmak için katabolizmayı teşvik eder. AMPK, vücudun önemli bir enerji sensörü olarak protein, yağ ve şeker metabolizması gibi süreçleri düzenler. Metformin, klinikte tip 2 diyabet tedavisinde ilk tercihtir AMPK'yi aktive ederek vücudun glikoz ve lipid metabolizması bozukluklarını iyileştirebilir. Metformin ayrıca karaciğer lipid birikimini iyileştirmede ve insanlarda alkolsüz yağlı karaciğer hastalığını azaltmada iyi bir etkiye sahiptir, ancak moleküler mekanizmasının daha fazla açıklığa kavuşturulması gerekmektedir.
Bu bilimsel soruyla, Li Yunun doktora öğrencileri Han Yamei, Hu Zhimin ve diğerlerinden oluşan ekibi, metformin ile uygulanan diyetle indüklenen bir obezite fare modeli oluşturdu. Farelerin karaciğerindeki farklı proteinleri tarayarak, metformin tedavisinin AMPK'yi aynı anda etkinleştirebileceğini buldular. Karaciğer hücrelerinde endoplazmik retikuluma sabitlenmiş Insig-1 ve Insig-2'nin protein düzeylerini önemli ölçüde artırın, bu da karaciğerdeki trigliserid içeriği ile negatif yönde ilişkilidir. Daha fazla araştırma sonucunda, AMPK'nın Insig'i fosforile edip modifiye edebileceği, Insig ve E3 ubikitin ligaz gp78 arasındaki etkileşimi inhibe edebileceği ve Insig ubikitinasyon seviyesini ve proteazom bozunma yolunu inhibe ederek protein stabilitesini artırabileceği; böylece SREBP-1'i inhibe edebileceği bulunmuştur. Kesme aktivasyonu, karaciğer hücrelerinde lipid sentezi gen ekspresyonunu ve lipid birikimini azaltır. Protein profili çıkarma ve biyokimyasal analiz, Thr222 bölgesinin, AMPK'nin Insig-1 aktivitesinin artması ve SREBP-1 ekleme ve lipid sentezi gen ekspresyon seviyelerinin inhibisyonu üzerindeki etkisine aracılık ettiğini gösterdi. Aynı zamanda, araştırmacılar, Insig-1'i aşırı ifade etmek için adenovirüs kullanmanın, karaciğerde lipid birikiminin artmasına neden olan karaciğere özgü AMPK2 delesyonunun etkisini hafifletebileceğini buldular. Bu çalışmalar, Insig'in AMPK'nin yeni bir hedef proteini olduğunu ve karaciğerde de novo lipid sentezini inhibe etmek için metformin-AMPK sinyal yoluna aracılık etmede önemli bir rol oynadığını göstermektedir.
Son zamanlarda Li Yu'nun ekibi, yeni bir metabolik faktör CREBZF'nin insülin sinyallerini algılayabildiğini keşfetti ve Insig'in transkripsiyon seviyesini inhibe ederek, insülinin karaciğer lipid sentezini teşvik ederek karaciğerde neden seçici insülin direncinin oluştuğuna ilişkin bilimsel sorunu ortaya çıkarabilir F, et al, Hepatology, 2018); ayrıca çalışmalar, AMPK'nin SREBP'nin fosforilasyonu yoluyla karaciğer lipid sentezini inhibe edebileceğini bulmuştur (Li Y, et al, Cell Metabolism, 2011). Fizyolojik koşullar altında, bu karmaşık besin algılama mekanizmaları ve metabolik düzenleme yolları, enerji eksikliği veya yeterli koşullar altında vücudun lipid metabolizması dinamik dengesini etkili bir şekilde koruyabilir; ancak, uzun vadeli obezite ve aşırı beslenme koşullarında, bu metabolik düzenleme moleküler ağları bloke edilir. Veya karaciğer lipid metabolizması dengesizliğine ve işlev bozukluğuna neden olan, alkolik olmayan yağlı karaciğere, insülin direncine ve tip 2 diyabete yol açan bozukluk. Bu araştırma sonuçları, CREBZF ve AMPK aracılı Insig transkripsiyonel regülasyonunun ve translasyon sonrası modifikasyonun, alkolik olmayan yağlı karaciğerin klinik tedavisi için yeni bir tedavi stratejisi sağlayarak lipid metabolizmasında anahtar bir rol oynadığını göstermektedir.
Araştırma Wuhan Üniversitesi'nden Profesör Song Baoliang, Şangay Jiaotong Üniversitesi'ne Bağlı Xinhua Hastanesi Profesörü Fan Jiangao, Çin Bilimler Akademisi, Çin Bilimler Akademisi, Beslenme ve Sağlık Enstitüsü Araştırmacısı Fang Jing ve Zhejiang Teknoloji Üniversitesi'nden Profesör Wei Chun tarafından desteklendi ve yardım edildi. Proje, Bilim ve Teknoloji Bakanlığı'nın Anahtar Ar-Ge Programı, Çin Ulusal Doğa Bilimleri Vakfı, Çin Bilimler Akademisi Araştırma Fonu ve Wang Kuancheng Eğitim Fonu tarafından desteklenmektedir.
Doktora öğrencileri Han Yamei ve Hu Zhimin, makalenin ilk ortak yazarları ve Li Yu, ilgili yazardır.
Şekil: AMPK, fosforilasyonla modifiye edilmiş Insig aracılığıyla yağ asidi sentezini modüle eder. AMPK aktive edildiğinde, metformin, A769662, vb. Insig-1'in Thr222 bölgesini fosforile edebilir, E3 ubikuitin ligaz gp78 ile etkileşimini inhibe edebilir, ubikitinasyon düzeyini azaltabilir, böylece protein stabilitesini artırabilir ve SREBP'nin kesilmesini inhibe edebilir. Kes ve etkinleştir, ayrıca lipid sentezi gen ekspresyonunu ve karaciğer yağ asidi sentezini inhibe eder, karaciğer lipit birikimini ve yağlı karaciğeri iyileştirir. Bu çalışma, her yerde bulunan bozunma yolu yoluyla yağ asidi sentezini düzenlemek için protein translasyon sonrası modifikasyon için yeni bir mekanizma ortaya koymakta ve alkolik olmayan yağlı karaciğer ve ilgili metabolik hastalıkların klinik tedavisi için yeni hedefler ve yeni fikirler sunmaktadır.
Kaynak: Şangay Beslenme ve Sağlık Enstitüsü, Çin Bilimler Akademisi
İpuçları: Yakın zamanda WeChat resmi hesap bilgi akışı revize edildi. Her kullanıcı, büyük kartlar şeklinde görüntülenecek olan sık okuma abonelik numaralarını ayarlayabilir. Bu nedenle, "Çin Bilimler Akademisinin Sesi" makalesini kaçırmak istemiyorsanız, şunları yapmalısınız: "Çin Bilimler Akademisinin Sesi" genel hesabına girin sağ üst köşedeki menüyü tıklayın "Yıldız Olarak Ayarla" yı seçin
