Çinli bilim adamları dünyanın ilk genetik olarak geliştirilmiş insan vasküler hücrelerini elde ettiler: yaşlanmaya ve kansere karşı direnç
"Sihirli makas" gen düzenleme teknolojisi, başlangıcından bu yana çeşitli alanlarda bilim adamları tarafından tercih edilmektedir. Nesilden nesile geçen bir "süper insan" yaratmak için germ hücrelerindeki bu "sihirli makas" ın kullanılmasına henüz etik olarak izin verilmiyor. Ancak etik olarak izin verilen diğer hücrelerde, bilim adamları bu silahı şu anda insan hastalıkları tedavisiyle karşı karşıya olan tavanı kırmak için kullanmaya çalışıyorlar.
Pekin saatinin erken saatlerinde, dünyanın en iyi dergisi "Cell Stem Cell", 18 Ocak sabahı erken saatlerde, Biyofizik Enstitüsü Liu Guanghui Araştırma Grubu, Çin Bilimler Akademisi, Pekin Üniversitesi Tang Fuchou Araştırma Grubu ve Qu. Jing araştırma grubunun ortak araştırma sonuçları: Dünyanın ilk genetik olarak geliştirilmiş insan vasküler hücreleri, tek bir uzun ömür geninin hedefli düzenlenmesi ile üretildi.
Genetik olarak geliştirilmiş insan vasküler hücreleri nelerdir? Liu Guanghui, The Paper (www.thepaper.cn) ile yaptığı röportajda, "Bu tür bir hücre, genler ve genetik özellikler açısından 'optimize edilmiştir'. Canlı bir şekilde ifade etmek gerekirse, bu tür bir 'geliştirme' genom üzerindeki izdir, Sebat etme rolünü oynayın. Örneğin, bazı uzun ömürlü yaşlı insanların hastalanma ve tümör geliştirme olasılığı daha düşüktür. Genetik faktörler de iş başındadır. "
Bunun Liu Guanghui ve diğerlerinin altı yıl içindeki bir sonucu olduğunu ve başlangıç materyalinin insan embriyonik kök hücreleri olduğunu belirtmek gerekir. Kök hücrelere dayalı insan hastalıkları araştırması, insan yaşlanmasına ilişkin genetik ve epigenetik bilgilerin kodunun çözülmesi ve yeni genom düzenleme teknolojileri, Liu Guanghuinin uzmanlığının tüm alanlarıdır. "Kök hücrelerin klinik uygulaması veya gen terapisiyle ilgili olarak, insanların en büyük iki endişesi şunlardır: : Yeterince etkili mi? Yeterince güvenli mi? Bu iki nokta çözülürse klinik olarak daha ileri gidebiliriz. "Dedi Liu Guanghui.
İnsan embriyonik kök hücrelerinden başlayarak, genetik olarak geliştirilmiş kök hücreler, gen düzenleme teknolojisi ile elde edilir ve genetik olarak geliştirilmiş vasküler hücreler elde etmek için daha da farklılaştırılır - bu görünüşte karmaşık olmayan yol, kök hücre tedavisi ikilemini ortadan kaldırabilir.
Makalede, vahşi tip vasküler hücrelerle karşılaştırıldığında, bu vasküler hücrelerin yalnızca kan damarı onarımını ve rejenerasyonu daha verimli bir şekilde teşvik etmekle kalmayıp, aynı zamanda hücrelerin tümörijenik dönüşümüne etkili bir şekilde direndiklerini de belirtti. Genetik olarak geliştirilmiş insan vasküler hücrelerinin başarılı bir şekilde edinilmesi, güvenli ve etkili klinik hücre tedavisinin geliştirilmesi için önemli bir çözüm sağlar.
Gen düzenleme, iskemik vasküler hastalığın tedavisi için gelişmiş FOXO3 işlevine sahip insan vasküler hücreleri üretir.
Kök hücreleri neden genetik olarak geliştirir?
Araştırma ekibi, kök hücre tedavisinin mevcut durumundan başlayarak, embriyonik kök hücreler üzerinde "sihirli makas" kullandı.
Sözde kök hücre, belirli koşullar altında çeşitli işlevsel hücrelere farklılaşabilen, kendi kendini kopyalama yeteneğine sahip bir hücre türüdür. Bunlar arasında, embriyonik kök hücreler en büyük farklılaşma potansiyeline sahiptir, "teorik olarak farklı hücre terapisi ürünleri türetilebilir", bu aynı zamanda çeşitli hasarlı doku veya organların bu nedenle rejenerasyon ümidine sahip olacağı anlamına gelir.
Ancak, bu alan şu anda çözülmesi gereken iki acil sorunla karşı karşıyadır: etkinlik ve güvenlik.
Kök hücre tedavisinin hedefi şu anda genellikle yaşlılara veya refrakter hastalıkları olan hastalara odaklanmaktadır. Liu Guanghui, spesifik tedavide "hastalığın hasarlı kısmının implante edilen yabancı hücrelere saldıracağını" belirtti. Bu saldırı bağışıklık reddine atıfta bulunmaz, yaşlanma ve hastalığın zayıf mikro ortamından kaynaklanır. Enflamatuar faktörler, Oksijensiz radikaller, toksik metabolitler, vb. Yabancı hücre greftlerine saldıracaktır. "Bu, doğrudan nakledilen hücrelerin bir rol oynamadan önce" ölmesine "neden olacaktır.
İdeal kök hücre veya hücre tedavisinin, hücrelerin vücuda nakledildikten sonra sık sık enjekte edilmesine gerek kalmaması, yerel kötü mikro ortama direnebilmeleri ve hasarlı kısım onarılıncaya kadar uzun süre çalışabilmeleri gerektiği görülmektedir. İyi, etkili yenilenme. "Bu ideal bir durum ve başarılması hala zor."
Etkiyi görmemenin yanı sıra daha büyük bir endişe de tümörlerin oluşmasıdır. Liu Guanghui, "Bu, hücre terapisi teknolojisinin yaygın olarak uygulanmasını engellemenin anahtarıdır. Birçok insan, bu tedavi büyük umut vaat etse bile, kök hücre tedavisindeki olası kanserojen riskler konusunda hala temkinli." Dedi.
Öyleyse, geleneksel düşünceyi kırmak ve nakledilen hücrelerin anormal fizyolojik koşullar altında olumsuz mikro çevreye uyum sağlamasına izin vermek, etkinlik ve güvenliğin iki "engelleyicisini" temelden çözebilir mi?
İlk "bir taş, iki kuş" stratejisi
Araştırma ekibi hedefi "FOXO3" adlı bir transkripsiyon faktörüne bağladı.
Transkripsiyon faktörü, adından da anlaşılacağı gibi, genetik materyal DNA'sının RNA'ya transkripsiyonuna yardımcı olabilecek bir proteindir. Bir transkripsiyon faktörü olan FOXO3, genlerin promoter bölgesine bağlanabilir ve bazı genlerin transkripsiyonunu yukarı regüle edebilir.
Kilit nokta, FOXO3'ün önemli bir insan uzun ömür proteini olduğu ve dünyadaki hemen hemen tüm insanlarda mevcut olmasıdır. Önceki çalışmalar, FOXO3'ün hücre yaşlanmasını geciktirmek, dış strese direnmek ve kardiyovasküler homeostazı arttırmakla yakından ilişkili olduğunu göstermiştir. Ek olarak, FOXO3'ün aktivasyonu, tümör baskılayıcı gen ekspresyonunu indükleyerek hücrelerin malign transformasyonuna direnebilir.
İnsan embriyonik kök hücrelerinde, araştırma ekibi, FOXO3 kodlama geninin ekson 3'ündeki iki tek nükleotidi ustaca değiştirmek için üçüncü nesil adenovirüs vektörü HDAdV aracılı gen düzenleme teknolojisini kullandı. İki tek nükleotidi değiştirmek, geniş genom okyanusu için "iki-iki zamanlı" bir hareket gibidir.
İki nükleotid değiştirildiğinde, karşılık gelen kodlanmış protein FOXO3, amino asit seviyesinde iki amino asit varyasyonuna sahip olacaktır. Normal koşullar altında, bu iki amino asit, hücre içindeki protein kinaz Akt tarafından fosforile edilir ve ardından FOXO3, çekirdekten sitoplazmaya taşınır ve sonra bozulur. Amino asit mutasyonundan sonra, Akt tarafından etkin bir şekilde fosforile edilemez, bu da, kodlanan FOXO3 proteininin, rolünü daha iyi oynayabilmek için çekirdekte daha uzun bir süre "kalabileceği" anlamına gelir.
Araştırma ekibi daha sonra yukarıda bahsedilen FOXO3 genetik olarak geliştirilmiş insan embriyonik kök hücrelerini vasküler endotelyal hücreler (vasküler intima), vasküler düz kas hücreleri (vasküler ortam) ve mezenkimal hücreler (vasküler adventisya) olarak farklılaştırdı. Deneyler, bu üç tip vasküler hücrenin, vahşi tip hücrelere göre daha güçlü kendi kendini yenileme, oksidatif hasara direnç ve hücre yaşlanmasını geciktirme sergilediğini göstermiştir. Mekanizma açısından makale, endojen olarak aktive olan FOXO3'ün CSRP1 gen ekspresyonunu antagonize ederek vasküler hücre yaşlanmasına karşı dirence aracılık ettiğini belirtmektedir.
Ayrıca araştırma ekibi, yukarıda belirtilen genetik olarak geliştirilmiş insan embriyonik kök hücrelerinden farklılaşan vasküler hücreler üzerinde de deneyler yaptı. Deneyde, farelerin bacaklarındaki büyük kan damarları bağlandı ve iskemik hasara neden oldu. Sonuç olarak, araştırmacılar, farelerin vasküler sistemi yaralı bacaktan yenilemesine yardımcı olmak için insan gelişmiş vasküler hücrelerini fare bacaklarına enjekte ettiler.
Sonuçlar, gelişmiş vasküler hücre transplantasyonunun, hasarlı kan damarlarının rejenerasyonunu verimli bir şekilde teşvik edebileceğini ve iskemik bölgedeki kan akışını hızlı bir şekilde eski haline getirebileceğini ve bu hücrelerin, doğal tip hücrelerden önemli ölçüde daha iyi vasküler onarım kapasitesine sahip olduğunu kanıtladığını göstermektedir.
Etkisi iyidir Tümörijenite sorunu çözülebilir mi?
Araştırmacılar, genetik olarak geliştirilmiş kök hücrelerin nakil materyalleri olarak güvenliğini doğrulamak için, onlar için aşırı bir ortam tasarladı: vahşi tip ve genetik olarak geliştirilmiş kök hücrelere çeşitli kanserojen faktörleri dahil etmek. Sonuçlar, genetik olarak geliştirilmiş kök hücrelerin, onkojenlerin neden olduğu hücrelerin kötü huylu dönüşümüne de etkili bir şekilde direnebileceğini buldu. Liu Guanghui, "Sadece tümör oluşturmakla kalmadı, aynı zamanda tümörlere direnme yeteneği de kazandı." Dedi.
FOXO3 ile güçlendirilmiş insan vasküler hücreleri, hücre kanserine karşı güçlü bir dirence sahiptir.
Araştırma ekibi, insan genomundaki iki bazın yeniden yazılmasıyla, araştırma ekibinin aynı anda hücre yaşlanmasına ve kansere direnebilen yüksek kaliteli insan vasküler hücrelerini başarıyla oluşturduğuna dikkat çekti. Liu Guanghui, bunun aslında "bir taşla iki kuş" etkisini başardığına inanıyor: sadece tedavi yeteneğini geliştirmekle kalmıyor, aynı zamanda tümörlere direnme yeteneği de kazanıyor.
Hücre tedavisi ve yerinde rejenerasyon alanında araştırma ekibinin çalışması, dünyada bir ilk olan bir stratejidir.
FOXO3'ün geliştirilmiş işlevi vasküler yaşlanmayı geciktirebilir, stres direncini artırabilir ve hücre kanserini önleyebilir.
Araştırma ekibinin, genetik güçlendirme için bu tedavi stratejisi hakkında ilgili makaleler yayınladığını belirtmekte fayda var. 2017'de aynı araştırma ekibi bir makale yayınladı ve dünyadaki ilk genetik olarak geliştirilmiş insan kök hücresini elde etti. "Fikirler aynı çizgide, ancak bu sefer insan uzun ömürlülük genlerini düzenliyoruz ve vasküler dejeneratif hastalık sistemindeki doğrulamaya odaklanıyoruz."
Bu öncü stratejinin bir genellemesi var mı ve diğer hastalık alanlarında da kullanılabilir mi?
Liu Guanghui, bu noktayla ilgili olarak, yukarıda belirtilen "tek taşlı iki kuş" etkisine ek olarak, ekibin teknik yolunun başlangıç malzemesi olarak insan embriyonik kök hücrelerini kullanmak olduğunu vurguladı.
"İnsan embriyonik kök hücreleri in vitro olarak büyük miktarlarda genişletilebilir ve aynı zamanda laboratuvarda terapötik potansiyele sahip herhangi bir hücre tipine farklılaşmaları için uyarılabilir. Gelecekte, genetik geliştirme stratejileri yüksek kaliteli insan hücre tedavisi ürünlerinin standartlaştırılmasına yardımcı olabilir. Liu Guanghui dedi.
