Huntington hastalığının klinik tedavisine şafağı getiriyor! Fudan'ın bugün "Nature" da yayınlanan önemli bilimsel araştırma makaleleri
Fudan Üniversitesi'nden gelecek vaat eden bir proje Huntington hastalığının klinik tedavisine yeni bir ışık getiriyor "Nature" (Nature) ana dergisi tarafından yayınlanan önemli bilimsel araştırma makaleleri.
31 Ekim sabahı Pekin saatinde, Fudan Üniversitesi, Fudan Üniversitesi Yaşam Bilimleri Fakültesi'nden Lu Boxun ve Ding Fu grubu ve Fudan Üniversitesi Bilgi Bilimi ve Mühendisliği Fakültesi, Optik Bilimi ve Mühendisliği Bölümü'nden Fei Yayan Grubu gibi multidisipliner ekiplerin araştırma sonuçları, "HTT- LC3 bağlayıcı bileşik, "Nature" ana dergisinde uzun bir makale şeklinde yayınlanan varyant HTT proteininin "alel seçiciliğini azaltır.
Profesör Lu Boxun ve öğrenciler
Lu Boxun, Fei Yiyan ve Ding Fu makalenin ilgili yazarlarıdır.Fudan Üniversitesi doktora öğrencileri Li Chaoyang, Wang Cen, Wang Ziying ve Zhu Chenggang ilk yazarlardır.
Doçent Ding Fu ve öğrenciler
Huntington hastalığı (veya Huntington hastalığı) dört ana nörodejeneratif hastalıktan biridir ve klinik belirtileri, istemsiz koreografi, bilişsel bozukluk ve zihinsel bozukluklar gibi semptomlardır. Hastalığa neden olan mutant Huntingtin proteininin (mHTT) biyokimyasal aktivitesi bilinmediğinden ve hedeflenemediğinden, patojenik proteinin aktivitesini bloke etmek için bloke edici ajanlara güvenmenin geleneksel yöntemi uygulanamaz.
Fei Yiyan, yardımcı araştırmacı ve öğrenci
Son zamanlarda, Fudan Üniversitesi Yaşam Bilimleri Fakültesi'nden Lu Boxun ve Ding'in grubu ve Fudan Üniversitesi Bilgi Bilimi ve Mühendisliği Fakültesi Optik Bilimi ve Mühendisliği Bölümü'nden Fei Yiyanın grubu ve diğer çok disiplinli ekipler, otofagozom bağlamaya dayalı öncü bir öneri başlatmak için birlikte çalıştılar. ATTEC'in orijinal ilaç geliştirme konsepti ve bileşik çiplere ve en son optik yöntemlere dayalı akıllıca tarama, Huntington hastalığının patojenik proteinlerini spesifik olarak azaltan küçük moleküler bileşikleri keşfetti ve bu, Huntington hastalığının klinik tedavisine yeni fikirler getirmesi bekleniyor. Şafak.
Bilimsel araştırma ekibinin grup fotoğrafı
Yeni fikirler ortaya çıkarın:
"Küçük moleküllü yapıştırıcı" otofajiye neden olan proteinlere yardımcı olur
Hastalığa neden olan proteinleri bloke etmek veya inhibe etmek için bloker kullanmanın geleneksel yolu işe yaramadığından, ekip başka bir yaklaşım benimsedi ve mutant Huntingtin proteinlerinin seviyesini etkili bir şekilde azaltmak için bir hücre içi protein yıkım yolu olan otofajiyi kontrol etmeye odaklandı.
Otofaji sürecinde, anahtar protein LC3 lipide edilir ve daha sonra bir zar yapısı oluşturmak için polimerize edilir ve amplifiye edilir ve lizozomlarla kaynaşmış tam otofagozomlar oluşturmak için proteinleri, lipidleri, organelleri ve diğer bozunma hedeflerini sarar. , Kapsüllenmiş malzeme bozunabilir.
Bununla birlikte, otofajinin güçlü bir bozunma işlevi vardır.Otofaji işlevi genel olarak geliştirilirse ve özgüllükten yoksunsa, otofagozoma paketlenmiş tüm proteinleri bozar.Bu şekilde, normal vahşi tip hunttin proteini ve nöroprotektif işlevi taşıyan diğer işlevler Önemli fonksiyonları olan proteinler de kolaylıkla "yutulur". Düşmanı bin yaralamak için ideal bir strateji değil, sekiz yüz pahasına.
Yabani tip Huntingtin proteini dışlandığında patojenik proteinler otofagozomlara spesifik olarak nasıl bağlanır? Ekip, doğrudan boğa gözünü hedefleyebilen ve LC3 ile hastalığa neden olan proteinleri (veya diğer patojenik maddeleri) birbirine sıkıca bağlayabilen ve böylece hastalığa neden olan küçük bir molekül bağlama bileşiği veya "küçük moleküllü yapıştırıcı" icat etmeyi öngörüyor. Protein paketi, bozulma için otofagozoma girer. Aynı zamanda, "küçük moleküllü yapıştırıcı" vahşi tip hunttin proteinine yapışmaz, bu da onu güvenli ve sağlam hale getirir.
Ekip, tarama, saflaştırma ve bir dizi hücre deneyinden sonra, gereksinimleri karşılayan toplam dört ideal bileşik elde etti.
Bu noktada, çalışmada elde edilen moleküllerin ideal koşulları karşılayacak teorik fizibiliteye sahip olduğu ve hayvan hücrelerine ve insan hücrelerine uygulanıp uygulanamayacağı ve uygulama yoluyla beklenen etkinliğe ulaşılıp ulaşılamayacağı daha fazla araştırma ve doğrulama gerektirmektedir.
Ekip, bu dört bileşiğin fare nöronlarında, Huntington hastalığı hasta hücrelerinde ve Huntington hastalığı meyve sineği modellerinde mutant Huntingtin seviyelerini önemli ölçüde azaltabildiğini, ancak vahşi tip hunttin protein seviyeleri üzerinde çok az etkiye sahip olduğunu buldu.
Ekibi daha da şaşırtan şey, bu dört bileşiğin en az ikisinin kan-beyin bariyerini aşabilmesi ve düşük doz intraperitoneal uygulama yoluyla Huntington hastalığı farelerinin serebral korteksi ve striatumundaki mutant Huntingtin proteinini doğrudan azaltabilmesiydi. Beyin dokusundaki vahşi tip hunttin proteini seviyesini etkilemez ve ayrıca hastalıkla ilgili fenotipleri iyileştirerek Huntington hastalığı için oral veya enjekte edilebilir ilaçların geliştirilmesi için bir giriş noktası sağlar. "Lu Boxun dedi.
Yeni disiplinler arası konular:
Küçük molekül çipi ve optik algılama teknolojisi, yüksek verimli taramayı gerçekleştirir
Aslında böyle bir "küçük moleküllü yapıştırıcı" bulmak kolay değildir. İdeal özelliklere sahip birkaç hedef molekülü belirlemek için hücre analizi ile binlerce bileşik test edilirse, şüphesiz bu, bir zamanlar ekibin araştırmasının önünde büyük bir engel haline gelen bir samanlıkta iğne aramak gibidir.
Fei Canan'ın araştırma grubunun Bilgi Bilimi ve Mühendisliği Okulu Optik Bilimi ve Mühendisliği Bölümüne katılması, "küçük molekül yapıştırıcısı" nın keşfi için yeni olanaklar getirdi. Araştırma grubu, küçük moleküllü çiplere ve etiketsiz eğik gelen ışık yansımasına dayalı bir teknoloji geliştirdi. Yeni yüksek verimli ilaç tarama platformu Binlerce küçük molekül bileşiğinden hedef proteine bağlanan küçük molekülleri hızlı, hassas ve etiketsiz olarak bulabilir.
Araştırma ekibi, bu yeni ilaç tarama yöntemini kullanarak, LC3 proteinine ve mutant Huntingtin'e bağlanabilen, ancak vahşi tip Huntingtin'e bağlanamayan iki küçük molekül buldu.
Benzer yapıya sahip küçük moleküllü bileşiklerin tespiti yoluyla, LC3'ü ve mutant Huntingtin proteinlerini bağlayabilen toplam dört adet "küçük moleküllü yapıştırıcı" elde edildi.
Başvuru için yeni beklentiler:
Otofagozom bağlayıcı bileşikler, ilaç geliştirme için yeni bir konsept oluşturur
Ekip, güveç sorusunu sona erdirmeye ve bu küçük moleküllü bileşiklerin, mutant av tini ile yabani tip av tınılarını ayırt edebildiği iç mekanizmayı daha da araştırmaya karar verdi. Mutant Huntingtin'in yapısı temelde normal proteininkiyle aynıdır Tek fark, mutant proteinin aşırı derecede uzun glutamin tekrarları (polyQ) içermesidir. Bu bileşiklerin "sadakat ve kötülüğü ayırt edebilmelerinin" nedeni, kesin olarak, mutant Huntingtin proteinlerine özgü aşırı uzun polyQ bölgesine seçici olarak bağlanabilmeleri ve ikisini bu özelliğe göre ayırt edebilmeleridir.
Ekip, bu özelliğe dayanarak, bu küçük moleküllü bileşiklerin Huntington hastalığından çok daha fazlası için kullanılabileceğini fark etti. Şu anda bilinen dokuz polyQ hastalığı vardır, bunların hepsine çok uzun polyQ içeren spesifik mutant proteinler neden olur.
Spinoserebellar ataksi tip III hastalığı buna bir örnektir.Çin popülasyonunda en yüksek insidansa sahip polyQ hastalığıdır.Klinik olarak motor koordinasyon bozukluğu, vücut duruşunu ve dengesini koruyamama vb. Ekzoftalmi, tendon hiperrefleksi, eşlik edebilir. Hemifasiyal seğirme, kas spazmı ve diğer semptomlar.
Ekip, Profesör Wang Jianın Fudan Üniversitesi Huashan Hastanesi'ndeki araştırma grubu Dr. Sun Yimin tarafından sağlanan ataksi tip III hastalarının hücrelerini kullandı ve bu bileşiklerin hastalığa neden olan varyant proteinin (polyQ uzunluğu 74) seviyesini etkili bir şekilde azaltabildiğini buldu. Yabani tip protein seviyesini etkilemeden (polyQ uzunluğu 27'dir).
"Bu bileşikler yalnızca Huntington hastalığının tedavisinde etkili olmakla kalmaz, aynı zamanda diğer poliQ hastalıklarında da kullanılabilir; otofagozom bağlanma bileşiklerinin yeni ilaç geliştirme konseptinin, hedeflenemeyen, hatta protein olmayanlar da dahil olmak üzere hastalığa neden olan diğer proteinlere de uygulanması beklenmektedir. Hastalığa neden olan maddeler. Sonuçların gelecekteki uygulama beklentilerine gelince, Lu Boxun beklentilerle doludur.
