Metal metabolizması anormallikleri ve toksisite üzerine araştırma ilerlemesi
Araştırmacı Liu Sijin'in Çevre Kimyası ve Ekotoksikoloji Eyalet Anahtar Laboratuvarı, Çin Bilimler Akademisi, Çevre Bilimleri Araştırma Merkezi'ndeki araştırma grubu, Shandong Üniversitesi'nden Profesör Yan Bing ve Los Angeles Kaliforniya Üniversitesi'nden Profesör Tomas Ganz ile işbirliği yaptı. İlerleme ve ilgili araştırma sonuçları Haematologica'da (Liu ve Liu, vd. 2019, doi: 10.3324 / haematol.2018.209874), Advanced Science (Song, vd. 2018; 5: 1800866), American Journal of Hematology'de (Guo, et al. al. 2019; 94: 184-8) ve Journal of Trace Elements in Medicine and Biology (Li, et al. 2019; 52: 232-8).
Demir, yaşam aktiviteleri için önemli bir eser elementtir. Çevresel ve genetik faktörler tek başına veya etkileşim halinde olan demir metabolizması bozukluklarına yol açarak anemi ve demir yükü gibi çeşitli hastalıklara yol açabilir. Hemokromatozis ve talasemi tipik demir yükü hastalıklarıdır. Günümüzde demir yüklemesi hastalıkları temel olarak demir çıkarma, kan transfüzyonu ve splenektomi ile tedavi edilmektedir, ancak bu tedavilerin tedavi etkisini ciddi şekilde etkileyen birçok sınırlaması vardır ve acil olarak yeni ilaçların bulunmasına ihtiyaç vardır. Hepsidin (Hepcidin), vücuttaki demir metabolizmasını düzenleyen ana hormondur.Ana biyolojik işlevi, reseptörüne (Ferroportin) bağlanarak sağlanır.Hepcidin ekspresyon seviyesinin arttırılması, demir yükünü etkili bir şekilde iyileştirmek için potansiyel bir tedavi olarak kabul edilir. Hedef. Araştırma grubu, yurtiçi ve yurtdışında işbirliği yaparak Hepcidin aktivatörlerini araştırdı 210 thiazolidinone bileşiğinden oluşan bir kütüphaneyi tarayarak, Hepcidin ekspresyonunu etkili bir şekilde uyaran üç aktivatör keşfedildi. Hepcidin delesyon fare modeli aracılığıyla, üç bileşiğin hedefinin karaciğerde Hepcidin ekspresyonu olduğu açıktır. Hemokromatoz (Hfe - / -) fareleri model olarak kullanarak, bu bileşiklerin farelerin karaciğerindeki demir yükünü önemli ölçüde azaltabileceği doğrulandı. Aynı zamanda, model olarak talasemi (Hbbth3 / +) fareleri kullanılarak, bu bileşiklerin sadece dokuların demir yükünü azaltmakla kalmayıp farelerde anemiyi de iyileştirebildiği doğrulandı. Mekanizma çalışmaları, bu bileşiklerin esas olarak TMPRSS6 ve P-ERK'yi inhibe ederek Hepsidin ekspresyonunu uyardığını doğrulamıştır (Şekil 1). İlgili sonuçlar, Haematologica'da çevrimiçi olarak yayınlanmaktadır.
Şu anda, demir yüklemesi altında karaciğerin farklı bölgelerinde demir birikiminin özellikleri ve boyutu hakkında çok az şey bilinmektedir. Araştırma ekibi, demirin karaciğerde eşit olmayan bir şekilde dağıldığını, hepatik portal ven ve hepatik arterin girişine yakın alanda daha yüksek demir içeriğiyle; karaciğerin distal ucuna yakın marjinal alandaki demir içeriğinin önemli ölçüde azaldığını buldu (Şekil 2). Daha fazla demir birikimi olan bölgeler vücuttaki demir seviyelerindeki değişikliklere daha duyarlıdır. Mekanizma çalışmaları, karaciğerin çeşitli bölgelerindeki demir dağılımındaki farklılığın esas olarak Hepcidin-Ferroportin ekseni tarafından belirlendiğini bulmuştur. Araştırma sonuçları Advanced Science dergisinde yayınlandı.
Ek olarak, araştırma grubu normal ve anormal gebelik koşulları altında Hepcidin'in değişikliklerini keşfetti. Yeni bir demir şelatör-deferoksamin-kafein dimerinin (DFCAF) daha yüksek bir demir erteleme etkisine sahip olduğu da doğrulanmıştır. Tek başına deferoksamin (DFO) ile karşılaştırıldığında, DFCAF daha güçlü hücre geçirgenliğine sahiptir ve hücre içi demiri daha verimli bir şekilde şelat eder, böylece tümör hücresi büyümesini ve hareketini / istilasını engeller. Daha da önemlisi, DFCAF kanser kök hücrelerini (CSC) önemli ölçüde ortadan kaldırabilir ve CD44 + / yüksek / CD24- / düşük ve ALDH + / yüksek hücre alt kümelerini azaltabilir. Bu araştırma sonuçları, normal ve hastalık durumlarında demir metabolizmasının mekanizmasına yeni bakış açıları sağlar. Araştırma sonuçları American Journal of Hematology ve Journal of Trace Elements in Medicine and Biology'de yayınlandı.
Yukarıdaki araştırma çalışması, Çin Bilimler Akademisi Pilot Özel B ve Çin Ulusal Vakfı Projesi tarafından desteklenmiştir.
Şekil 1. Tiazolidinon bileşikleri, demir yükünü önlemek ve anemiyi iyileştirmek için Hepsidin ekspresyonunu arttırır
Şekil 2. Demirin karaciğerdeki kümülatif dağılımı önemli bölgesel farklılıklar göstermektedir
Kaynak: Ekolojik Çevre Araştırma Merkezi, Çin Bilimler Akademisi
İpuçları: Yakın zamanda WeChat resmi hesap bilgi akışı revize edildi. Her kullanıcı, büyük kartlar şeklinde görüntülenecek olan sık okuma abonelik numaralarını ayarlayabilir. Bu nedenle, "Çin Bilimler Akademisinin Sesi" makalesini kaçırmak istemiyorsanız, şunları yapmalısınız: "Çin Bilimler Akademisinin Sesi" genel hesabına girin sağ üst köşedeki menüyü tıklayın "Yıldız Olarak Ayarla" yı seçin
