Bilim adamları, anti-kanser aktif kurşun bileşiklerinin araştırmasında yeni ilerleme kaydetti
Kokulu çay cinsine ait Lamiaceae (Isodon) bitkileri Ülkemizde yaygın olarak kullanılan bitkisel ilaçlardır.Isı ve detoksifikasyon, antibakteriyel ve antiinflamatuar, kasları gevşetme ve kan dolaşımını teşvik etme ve anti-tümör fonksiyonları vardır. Bu cinsin bitkileri, çeşitli yapılara sahip enantio-kauranoidler (ent-kauranoidler) bakımından zengindir. Son zamanlarda, Kunming Botanik Enstitüsü, Çin Bilimler Akademisi'nin Pu Jianxin araştırma grubu, bu cinsten iki bitkiden (Şekil 1) iki ümit verici kanser önleyici ilaç kurşun bileşiği keşfetti ve bunların anti-kanser aktivitelerini ve etki mekanizmalarını inceledi. Yeni ilerleme kaydedildi:
1. İzforretin A, tioredoksin 1'i hedefleyerek reaktif oksijen türlerinin aracılık ettiği tümör hücresi apoptozunu indükler
Tioredoksin 1'in anormal ekspresyonu, tümör başlangıcında ve gelişiminde önemli bir rol oynar ve tümör tedavisi için yeni bir hedeftir. Pu Jianxin'in araştırma ekibi ve araştırmacı Cao Peng'in Nanjing Üniversitesi Geleneksel Çin Tıbbı Bağlı Hastanesinin (Jiangsu Geleneksel Çin Tıbbı Akademisi) araştırma ekibi, mor kaliks kokulu çaydan (orijinal çeşit) (Isodon forrestiivar.forrestii) bir tane keşfetti. Yeni, poliasetoksi ikameli enantiyomer-kaurean diterpen izoforretin A, tioredoksin 1'in aktivitesini etkili bir şekilde inhibe edebilir. İzforretin A, tümör hücrelerindeki reaktif oksijen türlerinin seviyesini hızla artırabilir, DNA hasarına ve hücre apoptozuna neden olabilir, ancak normal hücreler için belirgin bir toksisitesi yoktur. Sülfhidril indirgeme maddesi N-asetilsistein veya indirgenmiş glutatyon kullanımı, izoforretin A'nın neden olduğu sitostatik etkiyi etkili bir şekilde inhibe edebilir. Tümör hücrelerinde tioredoksin 1 ekspresyonunu düşürdükten sonra, izoforretin A'nın hücreler üzerindeki öldürme etkisi önemli ölçüde arttı; kütle spektrometresi ile yapılan daha fazla analiz, izoforretin A'nın aktif tioredoksin 1 bölgesinde Cys32 ve Cys35 ile etkileşime girebileceğini gösterdi. Sistein kalıntıları doğrudan bağlanır (Şekil 2 ve Şekil 3). Özetle, izoforretin A, bir anti-tümör kemoterapi ilacı olarak gelişme için büyük potansiyele sahip yeni bir tioredoksin 1 inhibitörüdür.
Araştırma sonuçları, The Natural Diterpenoid Isoforretin A Inhibits Thioredoxin-1 and Triggers Potent ROS-Mediated Antitumor Effects başlıklı Amerikan Kanser Araştırmaları Derneği dergisi Cancer Research'te çevrimiçi olarak yayınlandı.
2. EriB anti-anjiyogenez mekanizmasının araştırılması
Tümör anjiyogenezi, malign tümör büyümesi, invazyonu ve metastazının temelidir. Çok sayıda çalışma, tümör anjiyojenez yolundaki bazı anahtar faktörleri veya reseptörleri inhibe etmenin, tümör büyümesini etkili bir şekilde inhibe edebileceğini göstermiştir. Günümüzde anti-tümör anjiyogenez tedavisi, kötü huylu tümörlerin kapsamlı tedavisinde önemli yöntemlerden biri haline gelmiştir. Pu Jianxin'in araştırma grubu, Hong Kong Çin Üniversitesi Çin Tıbbı ve Çin Materia Medica Enstitüsü'nde profesör olan Liu Bishan'ın araştırma grubuyla işbirliği yaptı ve I. eriocalyxvar.laxiflora'da bulunan enantiomer-kauricane diterpen eriocalyxin B'nin (EriB) olduğunu buldu. Önemli anti-anjiyogenez aktivitesi. Çalışmalar, kontrol grubu ile karşılaştırıldığında, EriB (10, 15 M) ile muamele edilen zebra balığı embriyolarının, alt bağırsak damarlarını önemli ölçüde bastırdığını ve konsantrasyona bağlı bir şekilde gösterdiğini göstermiştir (Şekil 4). RNAseq analizi sonuçları, EriB'nin anjiyogenezi düzenleyen 72 ilgili genin seviyesini ve moleküler fonksiyon, biyolojik süreç ve hücre bileşimi gibi ilgili GO fonksiyonel analizini önemli ölçüde değiştirebileceğini göstermektedir. In vitro deneysel sonuçlar, EriB'nin VEGF ile indüklenen hücre hayatta kalmasını, proliferasyonu, in vitro anjiyogenezi ve S fazı hücre döngüsü tutuklamasını önemli ölçüde zayıflatabildiğini göstermektedir. Aynı zamanda VEGF tarafından VEGFR-2 sinyal yolunun aktivasyonunu önemli ölçüde inhibe eder. Moleküler simülasyon yerleştirme deneyleri ayrıca EriB'nin VEGFR-2 bağlanma cebine iyice kenetlenebildiğini, spesifik olarak bağlı amino asidi tanıdığını ve VEGFR-2'nin fonksiyonunu inhibe ettiğini doğruladı. EriB, sadece C57 farelerinin Matrigel tıkaçlarında mikrodamar oluşumunu önemli ölçüde inhibe etmekle kalmadı, EriB'nin (5 mg / kg) 4T1 göğüs kanseri hücreleri ile aşılanmış farelere 21 gün sürekli uygulanmasından sonra, kontrol grubu ile karşılaştırıldığında tümör büyümesinde önemli bir fark vardı. Aynı zamanda, EriB grubundaki yeni kan damarlarının sayısının da önemli ölçüde azaldığı ve anti-tümör aktivitesi gösterdiği gözlendi (Şekil-5). Bu nedenle yukarıdaki çalışmalar, EriB'nin anjiyogenezi önemli ölçüde inhibe edebildiğini ve anti-neovasküler hastalık ilaçlarının geliştirilmesinde potansiyel geliştirme ve uygulama değerine sahip olduğunu göstermektedir.
Araştırma sonuçları uluslararası profesyonel dergi Oncotarget'te yayınlandı (2016, 7 (50), 82820- 82835).
Pu Jianxin, yukarıdaki iki makalenin ortak yazarıdır ve yardımcı araştırmacı Wang Weiguang, ilk makalenin ortak ilk yazarıdır. Bu araştırma, Çin Ulusal Doğa Bilimleri Vakfı (Yunnan United) Key (U1302223) ve Çin Youqing Ulusal Vakfı (21322204) tarafından desteklenmiştir.
Şekil 1 İki kişniş bitkisinde bulunan anti-kanser ilaçlarının kurşun bileşikleri
Şekil 2 İzforretin A, Trx 1'i inhibe etme aktivitesine sahiptir
Şekil 3 Moleküler yerleştirme tahmini ve kütle spektrometresi tanımlama Isoforretin A, Trx1 proteininin Cys32 ve Cys35 bölgelerine doğrudan bağlanır
Şekil 4 EriB'nin zebra balığı embriyosunun inferior bağırsak veni üzerindeki inhibitör etkisi
Şekil 5 EriB, anjiyogenezi ve fare 4T1 meme kanseri hücre büyümesini inhibe eder
