Ölüm oranı% 90 olan bulaşıcı hastalıklar için aşı çoktan ortaya çıktı.Onay almak neden 15 yıl sürdü?
% 50-90 ölüm oranı nedeniyle, Ebola virüsü "dünyadaki en tehlikeli virüslerden biri" olarak adlandırılıyor.
Ebola ile ilgili en eski araştırma 1980'lere ve 1990'lara dayanıyor, ancak aşı aslında 2019'da onaylandı.
Yıllar boyunca, bilim adamları birçok görünmez kısıtlamaya defalarca tanık oldular: aşı geliştirme maliyetleri milyarlarca dolar, ilaç üreticileri araştırma ve geliştirme işbirliği için hevesli değiller ve salgın yalnızca ara sıra meydana geldiğinden, deneysel aşının titiz bir şekilde test edilmesi için neredeyse hiç fırsat yok .
Aşağıda, Ebola aşısının çeşitli katlanmalarla nasıl doğduğunun hikayesi var.
2015 yılında bir Liberya hastanesinin ayakta tedavi salonunda koruyucu giysili sağlık çalışanları tedavi bekleyen insanlarla konuşuyor.
2014 baharında, Ebola salgını Batı Afrika'yı kasıp kavurduğunda, Gary Kobinger adlı bir bilim adamı Kanada'dan gelen haberleri yakından takip ediyordu.
Kobinger, Kanada, Winnipegdeki Ulusal Mikrobiyoloji Laboratuvarının Özel Patojenler Bölümünün başkanıdır. Ekibi, Ebola ve diğer viral hemorajik ateşlerin çalışmasına önemli katkılarda bulundu. Kobinger'in kendisi de etkili bir Ebola terapisinin geliştirilmesine öncülük etti.
Winnipeg Laboratuvarı uzun yıllardır Ebola aşıları üzerinde çalışmaktadır ve bu aşı şu anda hayvan modellerinde çok etkilidir. Laboratuvar, insan testleri yapmayı umarak insan kullanımı için aşılar bile üretti. fakat Nisan 2014 itibariyle, araştırmanın hala önemli sonuçları yoktu. Aşı aslında hiçbir zaman bir salgında kullanılmadı ve hiçbir büyük ilaç şirketi onu geliştirmekle ilgilendiğini ifade etmedi.
Ebola'nın kontrol deneyimi olmayan Gine'de hızla yayılmasıyla Dünya Sağlık Örgütü ile temasa geçen Kobinger, aşının sağlanabileceğini söyledi.
Ancak DSÖ bu teklifi reddetti.
Kobinger, "İlerlemek için henüz çok erken olduğunu düşündüler," diye hatırladı. Gine'nin deneysel aşıları kullanacak altyapıya sahip olmadığı söylendi.
"Bu doğru" diye ekledi.
Ancak gerçek şu ki, virüsün sadece Batı Afrika'da kalması pek olası değil ve sonunda patlak vermesi bekleniyor.
Kobingerin selefi Dr. Heinz Feldmann, "Büyük salgın oyunun kurallarını değiştirdi ve insanlara bu yabancı virüsün bölgesel halk sağlığı için gerçek bir tehdit oluşturabileceğini hatırlattı" dedi.
2014 yılına gelindiğinde, Feldman uzun süre umutlarını yitirmişti: Yayınladığı sayısız çalışmasında "rVSVZEBOV" adlı aşı asla üretilemeyebilir.
Ebola virüsü yapısı morfolojisi
1990'lar: Almanya'dan ilham
1990'ların başlarında, Yale Üniversitesi'nden John Rose adlı bir bilim adamı, hayvan virüsü VSV'yi (viral stomatit virüsü) bir aşı dağıtım sistemi olarak kullanmanın bir yolunu bulmaya çalıştı. Bu virüs insanları enfekte edebilse de insanları hasta etmez. Bağışıklık sisteminin virüse tepkisi hızlıdır ve indüklenen antikorların seviyesi şaşırtıcı derecede yüksektir.
Ross, virüsün influenza veya HIV gibi virüslerden genler içerebilmesi halinde aşı geliştirmede önemli bir adım olacağına inanıyor.
Bununla birlikte, o ve laboratuvardaki öğrenciler yaklaşık altı yıl boyunca denediler ve yine de diğer virüslerden VSV'ye gen ekleyemediler. Hatırladı Mükemmel bir öğrenci laboratuarından ayrılmaya karar verdi çünkü çalışmanın asla başarılı olamayacağı sonucuna vardı.
Ross, 1994 yılında Alman araştırmacıların kuduz virüsünü başarıyla değiştirdiğini duydu. Alman yöntemini kullanırsa, VSV virüsünü birkaç ay içinde değiştirebilir.
Ross şöyle hatırladı: "Bu, bizim için yepyeni bir VSV araştırma alanı açtı."
Bu sistemin çalışıp çalışmadığını görmek için araştırma ekibi, influenza virüsünden VSV'ye proteinler ekledi ve farelere enjekte etti. "Nötralize edici antikor çok hızlı tepki verir," dedi ve "Fareler bir enjeksiyondan sonra tamamen korunur."
Rose'un laboratuvarı daha sonra VSV'yi kuş gribi, influenza A, SARS, Zika ve diğer patojenler için deneysel aşıların çekirdeği olarak kullandı ve sonuçlar etkili oldu.
Ancak Ebola virüsüyle başa çıkmak için yüksek güvenlikli bir laboratuvar gerekmediğinden, araştırmacılar dünyanın en tehlikeli virüsü üzerinde araştırma yapamazlar. Yine de Ross teorik olarak VSV Ebola aşısının yakında ortaya çıkacağına inanıyor.
John Rose'un Yale'deki laboratuvarı
Yale, Ross'un VSV yapısı için patent başvurusunda bulundu ve bunu Wyeth Pharmaceuticals'a lisansladı.
Ross'un VSV yapısını dünya çapında en az 100 laboratuvarla paylaştığı tahmin ediliyor. Laboratuvarlardan biri Almanya'nın Marburg şehrinde bulunmaktadır.
1980'lerde Hans-Dieter Klenk (Hans-Dieter Klenk) adlı bir bilim adamı Marburg'a geldiğinde, Marburg Laboratuvarı Ebola üzerine araştırma yapmamıştı. Kroenke her şeyi değiştirmeye karar verdi.
Ross virüsü ile Kroenke'nin ekibi, bireysel Ebola genlerini VSV'ye koyarak bu genleri inceleyebilir. Bu yöntemin avantajı, Çalışma, önceki Ebola ile ilgili araştırmaya göre daha düşük seviyede biyolojik kontrolde yürütülebilir ve süreç daha hızlı ve daha ucuzdur.
Kroenke, buna rağmen VSV karışık virüsünün bir Ebola aşısına dönüştürülüp dönüştürülemeyeceğine dair hala bazı tartışmalar olduğunu söyledi. Ancak bu grup, hayvan araştırmaları için son derece kapalı bir laboratuvara sahip olmadığı için bu teoriyi test edemez.
Marlborough'dan Winnipeg'e
Atlantikin diğer tarafındaki Kanadada yeni bir Ulusal Mikrobiyoloji Laboratuvarı yapım aşamasındadır.
Laboratuvar, Ebola üzerinde araştırma yapmak için gerekli koşullara sahip bir biyogüvenlik seviyesi 4 tesisi içermektedir. Feldman, oradaki özel patojen ekibine liderlik etmesi için işe alındı. 1999'da Almanya'dan ayrıldığında, Kroenke'ye VSV yapısını kullanmaya devam edip edemeyeceğini sordu ve Kroenke kabul etti.
Kroenke, "Gelecekte 'Kanada aşısı' oldu. Ama aslında Marlborough'da ortaya çıktı," dedi.
Feldman, Marlborough'dayken Ross'un VSV yapısını aşı olarak kullanmayı düşünmediğini bile hatırladı. "Aşı planımız yok. Aşılarla ilgilenmiyoruz" dedi. "Aslında onu glikoproteinleri incelemek için bir model sistem olarak kullanıyoruz."
Kanada laboratuarına taşındıktan sonra, Feldman ve ortağı ABD Ordusu Bulaşıcı Hastalıklar Enstitüsü'nden (Tom Geisbert) Tom Geisbert, o zamanki Ulusal Sağlık Aşısı Araştırma Merkezi'nin başkanını dinledi. Dr. Gary Nabel, Ebola üzerine bir konferans verdi. İkincisi, glikoproteinin, Ebola hayvanları ve insanları enfekte ettiğinde ciddi hasarın nedeni olduğuna inanıyor.
Feldman ve Ebola uzmanı Gasbert, Nabel'in yanıldığına ve bunu kanıtlamak için VSV yapısını kullanabileceklerine inanıyorlardı.
Winnipeg'de Feldman'ın ekibi, fareleri Ebola glikoprotein içeren VSV virüsü ile enfekte etti. Nabel'in teorisi doğruysa, bu proteine maruz kalmak fareleri öldürecektir.
Ancak sevimli kemirgen güvenli ve sağlamdır.
Daha sonra, araştırma ekibi ne olacağını görmek için fareleri Ebola'ya maruz bırakmaya karar verdi. Sonuç olarak, glikoprotein taşıyan VSV virüsü ile enfekte olan tüm fareler, hastalıktan tamamen korunmuş ve VSV virüsüne maruz kalmayan tüm fareler ölmüştür.
Feldman, "Bunun aşı projesinin başlangıcı olduğunu düşünüyorum" dedi.
2003 yılında, Çin'den şiddetli akut solunum sendromu (SARS) olarak adlandırılan şok edici yeni bir hastalık ortaya çıktı ve Vietnam, Singapur ve Kanada'ya yayıldı. Kanada laboratuvarının özel patojenler ekibi de bu yeni hastalığa neyin neden olduğunu ve nasıl kontrol edileceğini belirlemeye çalışarak çalışmaya katıldı.
Winnipeg ekibinin işbirliği ile Gasbert, insanlarda Ebola enfeksiyonu için en iyi hayvan modeli olarak kabul edilen insan dışı primatlar üzerindeki fare çalışmasını çoğaltmayı kabul etti.
Kendilerinden önceki fareler gibi, rVSV-ZEBOV'a ilk kez maruz kalan maymunlar, sözde ölümcül Ebola saldırısına karşı koydular.
2005 yılında, bu araştırmayla ilgili bir makale "Natural Medicine" dergisinde yayınlandı. Ebola glikoproteini taşıyan değiştirilmiş VSV vektörü sadece güvenli değildir, aynı zamanda etkili bir aşı için temel oluşturabilir.
Bilimsel olarak bu heyecan verici. Ancak aslında projeye başlamak zordur: Aşının geliştirme maliyeti yaklaşık 1 milyar ABD dolarıdır. İlaç endüstrisi, yalnızca fakir ülkelerde görülen hastalıkları önleyen bir ürün üretmekle ilgilenmiyor. O dönemde Ebola, keşfinden bu yana yaklaşık 30 yıl içinde yaklaşık 1.300 kişinin ölümüne neden olmuştu.
Feldman, "Evet, heyecan verici ama bu heyecan size ne getirebilir?" Dedi. "Yan taraftaki bara gittin, bir bira içtin ve işe başladın."
2008'de Feldman, Mont Hamilton'daki Ulusal Sağlık Enstitüleri Rocky Mountain Laboratuvarı'nda viroloji programının başı olmak için Winnipeg'den ayrıldı.
Ebola virüsü ile enfekte olmuş bir Alman araştırmacıyı izlemek için kullanılan mobil biyo-kontrol cihazı
Bir kaza ve iki faktör
Mart 2009'da ani bir kriz yaşandı.
Bir Alman araştırmacı, Ebola virüsünü fare laboratuvarı olarak kullanırken parmağını iğne ile deldi. İğne, üç kat eldiveni deldi ve yarada kanama olmamasına rağmen derisi delindi.
ABD ve Kanada'daki Ebola araştırmacılarının kendisine teşhis koyduğu Hamburg Üniversitesi Tıp Merkezi'ne götürüldü ve uzmanlar kendisine bir VSV aşısı verilmesi gerektiği sonucuna vardı.
Kazadan 48 saat sonra kimliği belirlenemeyen kadına aşı yapıldı.
Ertesi gün ateşi çıktı. RVSV-ZEBOV gibi canlı virüs aşılarının ateşe neden olması alışılmadık bir durum değildir, bu aslında bağışıklık kök hücrelerinin aktive edildiğinin bir işaretidir. Ancak ateş aynı zamanda Ebola enfeksiyonunun ilk belirtisi olabilir. Araştırmacıyı izleyen doktor, ne tür bir durumla karşı karşıya olduklarını bilemeyerek onu özel olarak inşa edilmiş bir biyolojik izolasyon tedavi odasına transfer etti.
Ateş düştükten sonra kadının Ebolaya özgü semptomları yoktu. Aşının enfeksiyonun ilerlemesini önleyip engellemediği veya enfekte olup olmadığı bilinmemektedir. Feldman ve diğer araştırmacılar, ikincisinin daha muhtemel olduğuna inanıyor.
Ancak daha da önemlisi, aşı kullanımının olumsuz bir etkisi olmadı, bu da acil durumlarda rVSV-ZEBOV'u yerleştirmek için mücadele eden karar vericileri önemli bir karar almaya sevk etti.
İki faktör yerinde değilse, Ervebo asla üretilmeyecektir: Biri finansman, diğeri yetenek.
Finansman, Winnipeg Laboratuvarı'na 2 milyon dolarlık bir hibe. Bu hibe, bilimsel araştırma açısından kovada sadece bir damla olmasına rağmen, kolay gelmedi. Feldman ve Steven Jones laboratuvarda birçok hayvan deneyi yaptılar ve defalarca ABD hükümetinden fon almak için başvuruda bulundular. Ancak başvuruları defalarca reddedildi.
Hibe, biyoterörizmle mücadele araçları üzerine araştırmalara fon sağlayan bir Kanada savunma projesi tarafından sağlanmaktadır.
Yetenek, mütevazı bir immünolog ve laboratuvar bilimcisi olan Judie Alimonti'yi ifade eder.
Kobinger, "Judy bu işte iki yıl yalnız kaldı," dedi. "Kendini tamamen adadı."
Aşı sistemi için bir patent ve platformunu Ebola ve diğer viral hemorajik ateş aşılarını üretmek için kullanmak üzere Wyeth Pharmaceuticals'dan bir lisans aldıktan sonra, Winnipeg Laboratuvarı, aşıların geliştirilmesinde ortaklar aramak için birçok ilaç şirketini aradı. Ancak ilgilenilen tek şey, kanser aşısı araştırmaları için biyoteknoloji ile uğraşan "BioProtection Systems Corp." adlı küçük bir şirkettir.
Heinz Feldman (solda) ve Gary Kobinger Ebola virüsünü test ediyor
Bu ilginin Ebola veya bulaşıcı hastalık aşıları ile hiçbir ilgisi yoktur. Aslında şirket, sermaye yatırımı oluşturmak için yatırım portföyünü artırmak için varlıklar arıyor. "Onlar için bu, portföylerini geliştirme ve ilgilerini çeken diğer görevleri tamamlamak için fon elde etmelerini kolaylaştırma kararıdır."
Coşku bir anlaşma haline gelir.
Şirket daha sonra Lumos Pharma adlı bir ilaç fabrikası tarafından satın alındı ve daha sonra bir Ebola aşısının geliştirilmesi rafa kaldırıldı.
Salgın, deneysel aşıları ve tedavileri deneyin
Ardından Batı Afrika'da Ebola krizi patlak verdi.
Salgın 2013'ün sonunda başladı, Daha önceki her Ebola salgını gibi, hızla gelişti. Hastaya ilk başta sıtma veya diğer hastalıklar teşhisi kondu, daha sonra sağlık çalışanı hastalandı ve bunun Ebola olduğunu belirledi.
DSÖ raporu, 23 Mart 2014'te, Güneydoğu Gine'de "hızla gelişen" bir Ebola salgını patlak verdi. . O sırada, önceden bilinen Ebola salgınının yaklaşık yarısından fazlası olan 49 vaka ve 29 ölüm vardı. Ertesi gün istatistiksel sonuç 86 vaka ve 59 ölüme yükseldi.
Bir hafta içinde Gine'nin başkentinde bir vaka bildirildi, Ebola ilk kez bir şehirde ortaya çıktı. Mart ayının sonunda, Gine'nin komşusu Liberya da olası vakaları araştırıyordu.
Kobinger'in Kanada'ya döndükten sonra DSÖ'ye yaptığı teklif reddedildi. Birkaç hafta sonra bir Ebola aşısı geliştiren GlaxoSmithKline'ın da DSÖ'ye aşı sağladığını ancak reddedildiğini duydu.
Buna rağmen Kobinger parlak tarafı gördü: "Bu zaten bir aşının tohumlarını ekti."
Ebola Gine'den Liberya'ya ve Sierra Leone'ye yayılırken, MSF (Fransızca adı "Médecins Sans Frontières") adlı bir kuruluş, DSÖ'yü sahadaki durumun hızla kötüye gittiği konusunda uyardı. Kobinger'in tanıtımı altında, Sınır Tanımayan Doktorlar, VSV aşısının kullanımını teşvik etmeye başladı.
8 Ağustos 2014'te DSÖ salgını küresel bir sağlık acil durumu ilan etti. Birkaç gün sonra Kanada hükümeti, DSÖ'ye aşı bağışlayacağını duyurdu.
Bu kritik bir an, ancak bir sorun yaratıyor: Aşının kullanımı güvenli midir? Uygun doz nedir? Bir salgının yayılması sırasında insan denemeleri nasıl yapılır?
Sınır Tanımayan Doktorlar ambulansının gelmesinin ardından yerde yatan şüpheli Ebola hastası
Afrika'da, denenmemiş ilaçların veya aşıların kullanımı etik olarak kabul edilmiyor çünkü Afrika klinik korumadan yoksundur ve insanlar 1996'da Pfizerın 11 çocuğu öldüren menenjit ilaçları kullanmasıyla ilgili skandalını hatırlamaktadır.
Krizin ölçeği genişlemeye devam ederken, DSÖ bir toplantı düzenledi ve karşılaştığı özel tehditler göz önüne alındığında, deneysel aşıları ve tedavileri "zorunlu ahlak dışı" bir şekilde denemenin mümkün olduğu sonucuna vardı.
Toplantı ayrıca bağışlanan Kanada aşısını kullanmak için klinik deneylerin önce güvenliğini değerlendirmesi ve uygun dozu belirlemesi gerektiğine karar verdi. Ancak herkes kalplerinde bu işi yapacak uygun bir organizasyon olmadığını biliyordu.
Marie-Paule Kieny (Marie-Paule Kieny), DSÖ'nün Ebola gibi hastalıklar için ilaç ve aşı geliştirme başkanıydı. Gini şöyle hatırladı: "Bu yüzden, 'Afrika'da klinik deneyler yapmalıyız' dediğimizde, bunlar tamamen kayboldu."
Sonuç olarak DSÖ, işbirliği yapmak veya aşı satın almak için daha deneyimli bir ilaç şirketi bulmaya başladı.
Kısa liste uzun değil. Merck, salgına nasıl yanıt verileceğini tartışmaktadır ve aşı uygun görünmektedir.
"Sistemdeki vektörlerin nasıl toplu olarak üretileceğini anladık ve tüm üretim sürecini nasıl yöneteceğimizi biliyoruz. Halihazırda gerçekleştirilmiş olan işi tamamlayan çok sayıda bilgi birikimine sahibiz," Merck'in stratejik iletişimi, küresel kamu politikası ve nüfus sağlığı uygulaması Başkan Yardımcısı ve Baş Hasta Dr. Julie Gerberding (Dr. Julie Gerberding) dedi.
Merck o sırada şunları söyledi: "Ekim ayının başındaki keşif tartışmalarından Kasım ortasındaki aşı yetkilendirme kararına kadar, bu hız şirketin iç karar verme sürecinde eşi görülmemiş bir şey çünkü insanlar aşıların aciliyetinin farkında."
Merck 21 Kasım 2014'te 50 milyon dolarlık lisans ücreti ödemeyi kabul ettiğini duyurdu.
rVSV ZEBOV Ebola aşısı
Aynı ay, araştırmacılar aşının uygun dozu konusunda bir anlaşmaya vardıklarında, Kobinger yürek burkan bir keşif yaptı: Bu, Kanada hükümeti tarafından bağışlanan bir denemede kullanılan aşı ve şimdi aşının temel bir özelliği değiştirildi. .
Feldman, bu değişikliğin aşının etkinliği üzerinde hiçbir etkisi olmadığına inanıyor. "Açıkçası, bilimsel olarak önemli değil," diye onayladı Kobinger. "Ancak düzenleyici bir bakış açısından bu önemlidir."
Kobinger, bulgularını bildirmek için ABD Gıda ve İlaç İdaresi'ne hızlı bir şekilde bir e-posta gönderdi.
İnsan denemelerinin ilk aşaması başladığında, "Ama hiç cevap almadım" dedi.
Yine de Kobinger acilen Feldman'a bazı aşılar gönderdi, böylece bu değişikliğin aşının etkinliğini etkilememesini sağlamak için aşıyı primatlar üzerinde test edebildi. Görünüşe göre hayır.
Sonunda başardı
10 ülkede hızla gerçekleştirilen klinik araştırmaların değerlendirilmesi
Dr. Abdourahmane Diallo (Dr. Abdourahmane Diallo), Gine Sağlık Bakanlığı'nda çalışan ve DSÖ'nün çağrısına yanıt verenlerden biri olan bir halk sağlığı doktorudur. Meslektaşlarının bu araştırmanın geleceği konusunda heyecanlandığını hatırladı. Diallo e-posta yoluyla şunları söyledi: "Düşündüğümüz tek şey aşının etkili olup olmadığını değerlendirmek, çünkü mümkünse bir çözüm bulmaya katkıda bulunmak istiyoruz."
Aşılamadan sonra bulaşma yavaşladı. WHO'dan Gini, "Ama elbette bu kanıt değil," dedi. "Bu sadece bir his."
Conakry'deki bir sağlık merkezinde bir kadına aşı yapıldı
Haziran ayında, denemenin verileri ve güvenlik izleme komitesi, aşının işe yaradığı sonucuna vardı.
Aşılamadan 10 gün sonra (bağışıklık sisteminin aşıya yanıt vermesi için geçen süre), erken aşılanan popülasyonda hiçbir vaka görülmemiştir.
Veri ve Güvenlik İzleme Komitesi, sağlık çalışanlarının Ebola ile enfekte olmuş biriyle temas halinde olan herkesi mümkün olan en kısa sürede aşılamasını önermektedir.
31 Temmuz 2015 Kanada hükümetinin aşı bağışlamasından bir yıldan az bir süre sonra Lancet dergisi test sonuçlarını yayınladı. Test, aşının% 100 etkili olduğunu buldu. "The Lancet", bu deneyin " İnanılmaz bir bilimsel ve lojistik başarı ".
Temmuz 2019'da Kongo Demokratik Cumhuriyeti'nin Beni şehrinde bir kız çocuğuna Ebola aşısı yapıldı
Sınırlı sayıda örneğe rağmen, bu sonuç Merck'i aşıları tanıtmaya devam etmeye ikna etmek için yeterlidir. Şirket yöneticisi Rick Bright, Merck'in aşının üretimini ve onaylanmasını desteklemek için yaklaşık 175 milyon dolar harcadığını tahmin ediyor.
Bahar 2018, Kongo Demokratik Cumhuriyeti Bir Ebola salgını meydana geldi. Salgının açıklanmasından sekiz gün sonra ülke Aşıyı "sempatik kullanım" anlaşması kapsamında kullanmayı kabul edin Şu an itibariyle 260.000'den fazla kişi aşılanmıştır.
Rose, aşıların bunda oynadığı rolle ilgili olarak "Bundan gerçekten gurur duyuyorum. Gece gündüz çalıştık ve sonunda başardık."
11 Kasım 2019'da Ervebo, Avrupa Komisyonu tarafından onaylandı , Bu, belgelendirme kuruluşunun herhangi bir düzenleyici kuruluşun iznini ilk kez almasıdır.
21 Aralık'ta aşı Amerika Birleşik Devletleri'nde onaylandı.
postscript
Ebola aşısı, insanlığın bulaşıcı hastalıklarla mücadele tarihinde büyük bir ilerlemedir.
Aslında herhangi bir aşının geliştirilmesi kolay değildir. Bu, dünyanın birçok ülkesindeki sayısız bilimsel araştırmacının ve tıp çalışanının yıllarca, on yıl boyunca ve hatta on yıllardır sıkı çalışması üzerine inşa edilmiş bir başarıdır.
Bu makaleyi, cephede savaşan araştırmacılara ve sağlık çalışanlarına saygı göstermek için almak istiyorum.
Metin | Huang Yicheng
Düzen | Tian Xiaona
Metnin sonundaki mavi metne tıklayın "daha fazlasını anla" , Daha heyecan verici içerik oluşturmak için elinizden alın.
