Önleyici aşı endüstrisi ayrıntılı raporu 2: Pazar ve teknoloji
(Hatırlatma: Bu makale dört rapor serisinden biridir. Bu rapora ve diğer üç rapora ihtiyacınız varsa, lütfen arama yapmak ve indirmek için gelecekteki düşünce kuruluşu www.vzkoo.com'da oturum açın)
Market
Pfizer ve GSK'nın çeşitlilik odaklı yoluna bakın ve ağır çeşitler DT ve ET özelliklerine sahiptir.
Aşı endüstrisi, küresel pazar ve şirket açısından çeşitlilik odaklıdır. Çeşitli şirketlerin mali rapor verilerine göre, 2018'deki ilk beş çeşit (ürün adına göre hesaplanmıştır) küresel aşı pazarının yaklaşık% 30'unu oluştururken, ilk on çeşit küresel pazarın% 37,68'ini oluştururken, "gişe rekorları kıranların" neredeyse tamamı GPSM IV'ten geldi. Büyük devler (GlaxoSmithKline, Pfizer, Sanofi Pasteur ve Merck / Merck / Merck & Co.) ve daha ağır çeşitlere veya daha büyük tek çeşitlere sahip şirketlerin bileşik büyüme oranı daha hızlı. Aşı teknolojisindeki büyük sıçrama, multidisipliner geliştirme ve destek gerektirdiğinden, birikimi tamamlamak genellikle yaklaşık 30-40 yıl sürer ve aynı aşı kategorisinin yeniden inovasyonu ve teknolojik yükseltmesi 10-15 yıl sürecektir (teknik makaledeki analize bakınız) ), bu nedenle, aşı pazarının rekabet ortamı nispeten istikrarlı ve yeni gişe rekorları kıranların tümü, derin teknoloji ve süreç birikimine sahip şirketlerden tasarlanıyor.
Geçtiğimiz on yılda dört büyük GPSM devinin aşı işinin büyüme oranı açısından GSKnın sürekli büyüme oranı% 10,36 ile 2007-2018 arasındaki en yüksek bileşik büyüme oranı, Pfizer'in 2010-2018 arasındaki bileşik büyüme oranı% 7,54 iken, Merck ve Sino Fe Pasteur'ün 2007-2018 bileşik büyüme oranı sırasıyla% 4.30 ve% 3.78'dir. Pfizer'in aşı işinin büyümesi esas olarak 2009 yılında Wyeth tarafından satın alınan PCV13'ten (13 valentli pnömokokal konjugat aşı) gelirken, B menenjit aşısı, orman ensefalit aşısı ve Baxter'den satın alınan C menenjit aşısı ve GSK'dan edinilmiştir. İki ACWY dört değerlikli menenjit aşısının her ikisi de yavaş büyümüştür. GSK, PCV13 ve HPV4 / 9 gibi süper ağır çeşitlerden yoksun olmasına rağmen, GSK, hepatit A / B aşısı, DPT aşısı, menenjit aşısı ve hepatit B aşısı gibi çoğu kategoride belirli rekabet avantajlarına sahip çeşitler piyasaya sürmüştür. Kabakulak ve suçiçeği aşısı, herpes zoster virüs aşısı, vb., Çeşitli teknik ve teknolojik rezervler ve adjuvanların önde gelen avantajı, GSK aşısı işinde sürekli yüksek büyüme yaratmıştır.
Ne tür türler "gişe rekorları kıran", hatta süper gişe rekorları kıracak? Aşı türlerinin boyutu DT ve ET'nin özelliklerine sahiptir: Hastalık Konuşmaları ve Etkililik Konuşmaları. İnsidans oranı, yolun genişliğini ve etkisini (teknoloji ve Craft) parçanın yüksekliğini belirler. Hastalık ilerlemesinin insidansı ve hasarı ne kadar yüksekse, aşı pazarı ölçeği de o kadar büyüktür, özellikle sadece bağışıklık sistemi zayıf olduğunda gelişen yaygın insan parazitik bakteri veya virüsler, örneğin pnömokok, grip virüsü, insan papilloma virüsü ve Herpes virüsü vb., Bu tür hastalıkların önlenmesi ihtiyacı daha acil hale geliyor. Gelecekte, viral enfeksiyonlardan daha fazla gişe rekorları kıran aşılar olacak çünkü bakterilerin izolasyonu, kültürü ve aşı hazırlığı 20. yüzyılın başlarında çözüldü. Virüslerin izolasyonu, kültürü ve aşı hazırlama teknolojisi 1960'larda ve 1970'lerde yavaş yavaş olgunlaştı. Genetik mühendisliği teknolojisinin ortaya çıkmasıyla birlikte, daha fazla virüs aşısının genetik mühendisliği teknolojisine ve mükemmel adjuvanlara güvenmesi gerekmekte ve bu nedenle, gelecekte çok sayıda "gişe rekorları kıran" virüs aşıları doğacaktır. Yol yüksekliğinin belirleyici faktörü, teknoloji ve sürecin kararlılığı ve etkililiğidir. Bu, yalnızca aşı endüstrisinin yaşam kapısı değil, aynı zamanda piyasada uzun süre hayatta kalıp kalamayacağını belirlemenin anahtarıdır. Örneğin, 1999'da ve Avrupa'da listeden kaldırılan rotavirüs aşısı RotaShield Listeden kaldırılan Hexavac veya Amerika Birleşik Devletleri'nde onaylanamayan Infanrix Hexa ve benzer rakipler tarafından değiştirilemeyecek kadar iyi olmayan önleyici etki Zostavax, güvenlik veya etkinlik sorunlarından kaynaklanıyor ve piyasadan yok oluyor. Morbiditesi yüksek hastalıklar için bile hazırlanan aşının koruma oranı mevcut aşının koruma oranını geçemez veya koruma oranı önemli ölçüde iyileştirilmez ve gerçek bir gişe rekorları kıran bir çeşit olamaz. Aşı pazarının yapısının "yapı taşları" olma eğiliminde olması ve teknoloji ve teknoloji birikiminin süreklilik arz etmesi, çeşitli hastalıkların görülme sıklığının özelliklerindeki farklılıklar nedeniyle, bu nedenle büyük çeşitler yalnızca derin birikime sahip işletmelerden doğacaktır.
Dünyanın en iyi on aşı çeşidinin tarihsel satışlarına bakıldığında, gişe rekorları kıran çeşitlerin tümü büyük ilk satış (her ikisi de 200 milyon ABD $ 'dan başlayan) ve ortalama yıllık bileşik büyüme oranı% 7-% 10 özelliklerine sahiptir. İlk on aşının başka bir özelliği daha vardır; kızamık ve suçiçeği aşısı, DPT aşısı, AC grubu menenjit aşısı gibi bulaşıcı hastalıkları ortadan kaldırmaya çalışan bazı klinik olarak ihtiyaç duyulan çeşitler, hastalıkları önlemek veya yaşam kalitesini iyileştirmek için kademeli olarak kullanılmaktadır. HPV aşısı, grip aşısı, zona aşısı gibi tüketici aşıları veya menenjit B aşısı ve 13 valanslı konjuge pnömokok aşısı gibi iyi hastalık önleme etkileri elde etmek için teknolojik atılımlar olan aşılar amacıyla.
Çin'in 2030 civarında yeni aşı pazarı boyutu tahmini
Aşıların tüketim özellikleri ilaçlardan farklıdır.Çoğu çocuk aşısı 6 yaşından önce aşılanır (HPV aşıları ve grip aşıları hariç) veya 60 yaşından sonra aşılar tamamlandıktan sonra (herpes zoster aşısı gibi) yeniden aşı yapılmasına gerek yoktur. , Pnömokok aşısı) ve bazı gişe rekorları kıran ilaçlar ömür boyu ilaç gerektirir, bu nedenle ilaçlar fiyatlara daha duyarlı olacaktır.Fiyatlar düştükçe, penetrasyon oranları artacak ve ürün yaşam döngüsü uzayacaktır. Gişe rekorları kıran aşılar sadece ilaçlardan çok daha yüksek bir ilk satışa sahip olmakla kalmaz, aynı zamanda piyasanın başlarında bazı ülkelerin planlanan aşılama sistemine dahil edilecek ve Küresel Aşı İttifakı (GAVI), WHO ve Amerikan Bağışıklama Danışma Komitesi (ACIP) tarafından önerilecektir. Yeni nesil aşıların ortaya çıkmasına kadar satışların zirvesine hızla ulaşılacak, satışları hızla düşecek ve ürünlerinin ikamesi ilaçlardan daha belirgindir. Çin pazarı için coğrafi ve ekonomik seviyelerdeki farklılık nedeniyle fiyat duyarlılığı güçlendirilmiş ve penetrasyon oranını artırma süreci uzayacaktır.Bu nedenle, nakit akışının yaklaşık 15 yıl içindeki ilk aşaması bir "güç fonksiyonu" şeklinde olacaktır. Tırmanma ve ardından nispeten doğrusal bir büyüme sürecini sürdürme. Birkaç yıl içinde belirli bir aşı pazarının ölçeğini ölçmek için en kritik değişken penetrasyon oranıdır.Pasetrasyon oranının belirleyicileri planlı aşılama kapsamına girip girmediği, hastalığın tehlikesi ve aşının etkinliği.
BCG, çocuk felci, hepatit B, DPT, kızamık, kızamıkçık ve diğer geleneksel aşılar için kapsam (penetrasyon oranı) dünya çapında% 70 -% 80'in üzerindedir. 2017 yılında, Güneydoğu Asya ülkelerindeki çocukların sadece% 9'u son rotavirüs dozunu tamamladı ve çocukların sadece% 12'sine 3 doz konjuge pnömoni aşısı yapıldı.Bu nedenle, yeni aşı Güneydoğu Asya'da hala büyük bir büyüme potansiyeline sahip.
Örnek olarak olgun ABD pazarını ele alalım: Neredeyse tüm çocuk aşıları planlanan aşılama sistemine dahil edilmiştir.Hepatit A, rotavirüs ve grip aşıları dışında, diğer aşıların penetrasyon oranı% 90'ı aşmıştır. Bu nedenle, küresel ortalama seviyeye ve Amerika Birleşik Devletleri'ndeki penetrasyon oranına referansla, Çin'in yeni aşı pazarının olgun penetrasyon oranı için varsayımsal bir değer olarak% 50 -% 60 kullanılabilir.
Amerika Birleşik Devletleri'ndeki olgun aşı pazarının yaygınlık oranına ve küresel geleneksel aşıların yaygınlık oranına referansla, Çin'deki bazı yeni aşıların pazar boyutunu tahmin etmek için aşağıdaki varsayımları veriyoruz (özel varsayımlar için tabloya bakın):
Yukarıdaki hesaplamalara göre, evcil çocuklar ve ergenler arasında HPV aşıları en büyük çeşitlerden biri olacak. 2031'de 36 milyara ulaşması ve ardından 11,4 milyara ulaşan pnömoni 13 değerli aşıların gelmesi bekleniyor (bkz. Çeşitler bölümü. 13 değerli aşıların üstünlüğü 7 değerli kombine aşıları aşıyor. Pazarın ana akımı haline gelecek), DTaP tabanlı dörtlü beş-altı aşı 2030'a kadar 7.6 milyara, EV71 aşısı 4.9 milyara, MCV44 milyarı aşacak ve diğer aşıların pazar büyüklüğü yaklaşık 3 milyar olacak.
Yeni yetişkin aşıları arasında, herpes zoster 2034'te 18,1 milyara ulaşan en büyük çeşit olacak, bunu 2030'da 4,2 milyara ulaşan pnömokok polisakkarit aşıları, 2031'de 2,8 milyara ulaşan HPV aşıları ve 2032'de 2,4 milyara ulaşan dört değerlikli grip aşıları izleyecek.
2016'dan 2030'a kadar çocuklar ve ergenler için yeni aşı pazarının bileşik büyüme oranı% 21,34 ve yeni yetişkin aşı pazarının bileşik büyüme oranı% 28,04 oldu. Karşılık gelen 15 milyar kuduz aşısı pazarı, Hib aşısı, suçiçeği aşısı, iki değerlikli konjuge menenjit aşısı, üç değerlikli grip aşısı vb. Dahil edilirse, 2016 ile 2030 arasındaki çocukluk ve adolesan aşı pazarının CAGR'si% 10.83'tür; yetişkinler üzerine yerleştirilirse Aşı pazarı için, 2016'dan 2030'a kadar genel aşı pazarının CAGR'si% 12,16'dır.
Teknoloji
Aşı teknolojisi ve çeşitlerinin gelişimi açısından, 19. yüzyılın sonundan 21. yüzyılın başlarına kadar, aşı pazarlama süreci 1970'lerden önce nispeten yavaştı. 1930'lardan önce, aşı yapmak için sadece zayıflatılmış bakterilerin kullanılabileceğine inanılıyordu. Yetiştirme sorunu, ancak virüs tohumlarının hala on yıldan fazla zayıflatma ve evcilleştirmeye ihtiyacı var Aşılar hala pazara yavaş geliyor. 1970'lerde polisakkaritlerin ve proteinlerin saflaştırma süreci çözüldükten sonra aşı çeşitlerinin hızı yavaş yavaş ortaya çıktı. 1880'lerde ve 2020'lerde bakteri zayıflatılmış altkültür teknik rezervi tamamlanmış, bakteriyel inaktivasyon ve canlı atenüe aşıların hazırlanması gerçekleştirilmiş, 30'lu ve 60'lı yıllarda virüs hücre kültürünün in vivo'dan in vitro'ya teknoloji birikimi ve gerçekleştirilmesi tamamlanmıştır. Canlı zayıflatılmış virüs aşılarının endüstriyel üretimi; 1960'larda ultrasantrifüjleme ve kromatografi teknolojisinin gelişmesi, polisakkarit bileşenli aşıların ve protein bileşenli aşıların 1970'lerde art arda pazarlanmasını sağladı ve bu, polisakkarit ve protein bağlama teknolojisinin geliştirilmesinin temelini oluşturdu; 1980'lerde polisakkarit-protein bağlama teknolojisinin ortaya çıkışı, yüksek saflıktaki polisakkaritlerin immünojenitesini artırdı; 1970'lerde DNA rekombinasyon teknolojisinin ortaya çıkışı ve 1980'lerde büyük ölçekli uygulama ve genetik rekombinasyon aşılarının ortaya çıkışı; - 1990'larda, hücresiz polikonjugat aşılar başarılı bir şekilde tanıtıldı; 1970'lerde, bileşenlerin saflaştırılması ve protein bağlama teknolojisinin 1980'lerde olgunlaşması, 21. yüzyılın başlarında çok değerlikli polisakkarit-protein konjuge aşıların ortaya çıkmasına neden oldu; 1980'lerde, gen dizileme ve diğer viral gen dizileri Bunun anlaşılması, 1990'larda virüs benzeri partiküllerin (VLP) sentezine ve 21. yüzyılın başlarında çok değerlikli VLP aşılarının ortaya çıkmasına yol açtı; ayrıca, sıralama teknolojisinin olgunluğu ters aşıolojinin ortaya çıkmasına yol açtı. 21. yüzyılın başlarında, ters aşılama yoluyla koruyucu antijenler keşfedildi. Aşı piyasada.
Aşı ile ilgili teknolojilerin geliştirme süreci açısından bakıldığında, birinci nesil teknolojinin sıçraması yaklaşık 30-40 yıl sürecek ve birinci nesil teknolojinin aşı pazarı kullanımına veya ürün / teknoloji yükseltmelerine aşamalı olarak olgunlaşması 10-15 yıl alacaktır. Yeni nesil aşı teknolojileri, esas olarak viral vektör aşıları, nükleik asit aşıları ve ters aşılama teknolojilerine odaklanmaktadır. 1980'lerde gen rekombinasyon teknolojisinin uygulanmasından ve 1988'de Taylor tarafından önerilen replike olmayan viral vektörler kavramından, bu tür teknolojinin (adenovirüs vektör aşıları gibi) olgun uygulaması 2028'de beklenmektedir. Nükleik asit aşısı kavramı 1990'da başladı ve bu teknolojinin olgun bir şekilde uygulanması 2030'dan sonra bekleniyor. Ters aşı teknolojisinin başarılı bir şekilde uygulanması ve aşıların lansmanı 2014 yılında gerçekleşti. Bu teknolojinin yardımıyla 2024-2029'da yeni gişe rekorları kıran aşıların geliştirilmesi bekleniyor.
Çok değerlikli çok değerlikli aşılar için küresel pazar 2000 civarında yoğunlaştı ve yükseltme 2010 civarında tamamlandı. Kızamık, suçiçeği, DTaP bazlı beş ve altı bileşenli aşıların çoklu aşıların üst sınırına, HPV'ye ulaştığı göz önüne alındığında Pnömokok aşısının koruyucu etkisi çok iyi olmuştur. Bu nedenle, bir dahaki sefere yükseltilebilecek çok bağlantılı veya çok değerlikli aşıların sayısı sınırlıdır. Daha olası yenilik eğilimi, diğer patojenlerin etkili antijenik bileşenlerini bulmak için ters aşı bilimini kullanmak veya mevcut aşıların bağışıklığını artırmak için viral vektörler ve yardımcı maddelerdeki yenilikleri kullanmaktır. Bir sonraki yenilikçi aşı çeşitlerinin 2025-2030'da Çin pazarına kademeli olarak girmesi bekleniyor. Mevcut çok bağlantılı çok değerlikli ithal aşılar için, 2020 yılına kadar 40 yıl içinde ilgili teknolojiler geliştirilmiş ve oldukça olgunlaşmıştır.Çin'deki özel işletmeler 1990'larda aşı endüstrisine girmişlerdir. Bu işletmeler 2005-2006'da polisakkarit kombine projeler kurmaya başlamıştır. Ya da teknolojiye giriş ve on yıldan fazla sindirim ve emilim ve süreç araştırması yoluyla çoklu aşıların araştırılması ve geliştirilmesi, nispeten olgun bir düzeye ulaştı ve gelecekte sürekli bir maliyet azaltma kanalında olacak. Ayrıca uluslararası devlerin ürünleri küresel pazara yöneliktir, yerli işletmelerin ürünleri ise temelde anakara pazarına yöneliktir, bu nedenle yerli işletmeler üretim ölçeği, fiyat ve satış kapasitesi açısından avantajlı konumdadır. Önümüzdeki 5-10 yıl içinde, Çin pazarı yerli şirketler arasında daha fazla rekabet edecek.O zamana kadar, pazarın çoğunu kimin kazanacağı ve işgal edeceği, rakip satış ağlarına ek olarak, önceki on yılda aşı üretim sürecinde kilit teknolojileri kimin sindirdiğine, emdiğine ve yeniden yenilediğine bağlı olacaktır. Daha yetenekli.
Geleneksel aşı hazırlama süreci, kabaca, patojenlerin veya tasarlanmış bakterilerin yetiştirilmesi, ön arıtma ve saflaştırma, aşı antijenlerinin daha fazla saflaştırılması, son işlem ve dondurarak kurutma vb. Dahil olmak üzere beş ana aşamaya bölünmüştür. En kritik bağlantı patojen taraması ve Yetiştirme, taşıyıcı protein hazırlama ve bağlama, adjuvan adsorpsiyonu. Geleneksel aşı üretim sürecinde, çekirdeklerden biri patojenlerin taranması ve büyük ölçekli kültivasyonudur.Sonraki süreçler, tarihte olduğu gibi, esas olarak antijenlerin immünojenikliğini ve geri kazanımını (daha fazla kalite kontrol kalitesi hakkında) etkiler. Virüsün doku kültüründen canlı zayıflatılmış aşının pazarlanmasına kadar 20 yıldan fazla zaman aldı.Sonraki virüs kültürü teknolojisi olgunlaştıktan sonra, ilk izolasyondan aşı pazarlamasına kadar suçiçeği virüsü için 6 yıl sürdü. Günümüz ters aşı teknolojisi ile uyumlu olarak, patojen genom dizisinin analizi ve tahmini ve en uygun koruyucu antijenin taranmasıdır.Bu işlem de en az 2-5 yıl sürmektedir. Aşı üretiminin diğer bir temel süreci, taşıyıcı proteinlerin polisakarit moleküllerine seçimi, hazırlanması ve bağlanması ve adjuvanların antijenlere adsorpsiyonudur.Bir yandan, bu iki teknoloji, koruyucu antijenin immünojenisitesini doğrudan etkiler (örneğin Bebeklerde ve bağışıklığı düşük kişilerde kullanılır) Öte yandan uluslararası devlerin farklılaştırılmış rekabet yoluyla patent engelleri kurdukları bir bağlantıdır.
Aşı suşlarının taranması
Etkisizleştirilmiş veya zayıflatılmış aşıların başarılı bir şekilde geliştirilmesinin anahtarı, aşı adayı aşı suşlarını net orijinal izolasyon ve geçiş geçmişi, güçlü immünojenisite, geniş çaprazlama ve nötralizasyon yeteneği ve birkaç nesil yetiştirme sonrasında stabil patojenik biyoloji ve genetik özelliklerle taramaktır. . Virüslerin veya bakterilerin etiyolojisi, enfeksiyonu ve patojenik mekanizmaları hakkında derinlemesine araştırma çok kritik ve temeldir.Farklı genotipler, farklı alt tipler ve hatta aynı alt tipin farklı kaynaklarından suşlar veya suşlar, bunların antijenikliği ve immünojenitesi Aşı suşlarının veya suşlarının seçilmesi ve belirlenmesinde ciddi zorluklara neden olan farklılıklar olabilir Farklı suşların veya suşların çapraz koruma seviyelerini sistematik olarak karşılaştırmak gerekir. Çin, önleyici aşılar için klinik öncesi araştırma kılavuzlarını Nisan 2010'da yayınladı. İlkeler, aşı adayı suşlarının farklı bölgelerde, farklı dönemlerde, farklı yaşlarda ve cinsiyetlerde, farklı semptomlarda veya hastalık şiddetlerinde ve farklı numune koleksiyonlarında toplanmasını şart koşuyor. Benzerliklerini ve farklılıklarını analiz etmek için en az 10'dan fazla bakteri suşu ve yöntem veya kaynak suşları biyolojik araştırma ve karşılaştırmaya tabi tutulur. Orijinal bakteriyel virüs tohum bankasının kurulmasından önce, bakteriyel virüs türlerinin temsili 2-3 suşunun seçilmesi, virüs suşlarını saflaştırmak için uygun yöntemler kullanılması ve orijinal tohumlarla aynı genetik stabiliteye sahip olanların seçilmesi dikkate alınmalıdır. Aynı zamanda, üç seviyeli tohum partisi kurulması ve proses uyarlanabilirliği, immünojenisite ve immün etki karşılaştırma araştırması. Tohum partisi oluşturma ve geçiş sürecinde farklı bakteri suşlarının genetik stabilitesini, virüs titresini ve immünojenite verilerini analiz edin; çapraz koruma seviyesini ve farklı bakteri suşlarının geniş bir çapraz koruma aralığını belirleme ve bağışıklık tepkisini indükleme kabiliyetini karşılaştırın Güçlü bir tür.
Rotavirüs suşlarının seçim süreci iyi bir örnektir. 1981'de Amerika Birleşik Devletleri'nde sığır rotavirüs aşılarının başarılı klinik denemelerinden sonra, diğer ülkelerdeki klinik denemeler 1983 ve 1990'da tekrarlanan başarısızlıkla sonuçlandı. Aynı sonucu elde etmek için ana sebep, rotavirüs salgınlarının dünyanın farklı yerlerinde oldukça farklı olmasıdır (ve alt tipler arasındaki gen homolojisi düşüktür), bu nedenle çapraz bağışıklık tepkisi eksikliği vardır. Çapraz immün reaksiyon problemini çözen insan-hayvan genlerinin yeniden sınıflandırılması teknolojisi 1998 yılında ortaya çıkmış olsa da, ilgili aşı RotaShield piyasaya sürüldükten sonra ciddi ters reaksiyonda intususepsiyon meydana geldi.Bunun nedeni, başta maymun suşu olmak üzere aşı suşunun seçimidir. Rotavirüs kaynağı benzersiz biyolojik özelliklere sahiptir Bu nedenle, RotaShield'ın kaldırılmasından sonra, sonraki pazarlanan aşılar için maymun suşundan türetilmiş virüs seçilmemiştir.
Bakteriyel ve viral antijenlerin büyük ölçekli kültivasyonu ve ekspresyonu
Bakteriyel kültür için en önemli şey besiyerinin ve kültür koşullarının nasıl seçileceğidir.Farklı hasat hedef materyallerine göre uygun ortam ve kültür koşulları tasarlanmalıdır.Müstahzar bakteriyel bir aşı ise bakteri hücrelerinin üretimi düşünülmelidir; preparat bir bakla ise Membran polisakkarit aşıları, kapsülün kalınlığını yani polisakkarit üretimini de göz önünde bulundurmalıdır; toksoid aşılar hazırlanırsa bakteriyel ekzotoksin üretimi de dikkate alınmalıdır.
Virüs hücre kültürü ortamı üzerindeki genel etki, virüsün substrata duyarlılığı ve replikasyon miktarı, aşı üretiminin maliyeti ve kalite kontrol bağlantısının antijen saflığıdır. Geleneksel aşı virüsü hazırlama teknolojisinde, çoğu, büyük ölçekli hücre kültürü teknolojisi ile değiştirilen, hayvanlarda virüs çoğaltma yöntemini kullanır. İster canlı hayvanlar ister hayvan dokuları veya hücreleri olsun, geleneksel zayıflatma yöntemi şartlı mutajenite indüksiyonunu kullanan teknik bir yoldur.Dezavantajları zaman alıcı, yüksek rastgelelik ve virülans geri dönüşünün uzun vadeli gözlemidir. Şu anda, hücre kültürü teknolojisi, dönen şişeler ve hücre fabrikaları kullanan yapışkan hücrelerin statik kültüründen, biyoteknoloji reaktörlerinin kullanıldığı büyük ölçekli kültüre doğru gelişti. Birincil hayvan hücrelerinin çoğu, döndürme şişesi kültür teknolojisini kullanır. Geçiş hücreleri, döndürücü şişelere, hücre fabrikalarına, biyoreaktörlere ve diğer kültür yöntemlerine adapte edilebilir. Diploid hücreler, esas olarak döndürücü şişelerde ve hücre fabrikalarında kültürlenir.
Genel olarak, hücre matrisinin her nesil için eksojen faktörler, hücre tümörleri ve kısırlık testleri için kontrol edilmesi gerekir. Patojenlerin büyük ölçekli kültivasyonundan sonra, mikroorganizmanın kendisi veya alt birim bileşenleri gibi hedef ürün kültürden ayrılır ve daha da saflaştırılır Son olarak, hedef bileşenin saflığı% 90-% 95 veya daha fazlasına ulaşmalıdır. Saflaştırma işleminin konakçı hücre nükleik asidi, artık endotoksinleri (lipid A ve polisakkaritler gibi) ve konak hücre proteini (HCP) kalıntılarını uzaklaştırması gerekir.Bu safsızlıkların riski vücutta alerjik reaksiyonlara neden olmaktır. Kültür ortamındaki kalıntı sığır serum proteini de aşı kalite kontrolünün önemli bir göstergesidir. Diploid hücre matrisi birçok aşının hazırlanmasında altın standart olsa da, aşıdaki kalıntı DNA ve HCP'nin insanlara zararlı olduğuna dair bir rapor yoktur, ancak aşıdaki hedef proteinin saflığının hala iyileştirilmesi gerekmektedir.
Hücre matrisi veya ekspresyon sistemi, aşı antijenlerinin hazırlanmasının immünojenikliği ve güvenliği ile doğrudan ilgilidir.Farklı şirketler ve aşı ürünleri için immünojenite, proses amplifikasyonu ve saflaştırma zorluğu ve maliyeti açısından en iyi sistemi bulmak gerekir. Rekabetçi aşı ürünleri. Örneğin, CHO hücreleri tarafından eksprese edilen hepatit B yüzey antijeni (HBsAg), pre-S1, pre-S2 ve S proteininin en antijenik proteinlerini içerir.Rekombinant hepatit B aşısı için en iyi ekspresyon sistemlerinden biridir, ancak kültürü ve üretim maliyetleri nispeten düşüktür. yüksek. Saccharomyces cerevisiae tarafından ifade edilen HBsAg, çok daha zayıf antijeniteye sahipken, Hansenula tarafından ifade edilen HBsAg, yapı ve işlev açısından CHB hücreleri tarafından ifade edilen ürüne çok yakındır. Saccharomyces cerevisiae ve Hansenula, farklı glikosilasyon bölgelerine, şeker zinciri kompozisyonuna ve uzunluğuna sahiptir Genel olarak, toplam moleküler ağırlığın% 10'unu aşan glikozilasyon, HBsAg'nin antijenisitesini etkileyecektir. Tregnaghi çalışması, Saccharomyces cerevisiae kullanılarak GSK ile ifade edilen hepatit B aşısı Engerix B'nin ve Hansenula kullanılarak Sanofi Pasteur tarafından ifade edilen hepatit B aşısının immünojenisitesini karşılaştırdı ve ikisinin antikor dönüşüm oranları benzer olmasına rağmen, Hansenula'nın ifadesini buldu. HepB antijeni, 10-45 yaşlarındaki insanlarda (1.8-4.1 kat daha yüksek) daha yüksek HepB antikor titreleri üretebilir ve daha yüksek antikor titreleri ayrıca daha güçlü bağışıklık anlamına gelir (15 yıldan daha uzun süre koruyun). 2000 yılında piyasaya sürülen ilk altı parçalı aşı Hexavac, Sanofi Pasteur ve Merck tarafından ortaklaşa üretildi, çünkü HepB'ye karşılık gelen antikorlar uzun süreli bağışıklık koruması sağlayamaz (HBsAg'yi ifade etmek için Saccharomyces cerevisiae kullanarak) ve 2 yaşındaki çocuklar Ölüm oranı iki gün içinde arttığı için 2005 yılında Avrupa'dan çekildi. 2012 yılında, Sanofi Pasteur'ün yeni altı parçalı aşısı Hexaxim, HBsAg'yi ifade etmek için Hansenula'yı kullandı.Bu aşı, HBsAg antijen içeriğini 10 ug / doz artırdı ve HepB'nin yetersiz uzun süreli bağışıklığı sorununu ortadan kaldırdı.
Ters aşılama
1970'lerden önceki dönem, geleneksel aşıların gelişme dönemiydi ve ardından yeni aşıların geliştirilme dönemiydi. Geleneksel aşılar, canlı zayıflatılmış aşılar, etkisizleştirilmiş aşılar, patojenik mikroorganizmaların belirli bileşenleriyle yapılan alt birim aşılar ve içlerinde bulunan antijenlerin özelliklerine göre birkaç aşı ile kombinasyon halinde kullanılan kombine aşılar olarak sınıflandırılır. Bu tip aşının geliştirilmesi, Pasteur tarafından ortaya konan ilkelere uygun olarak gerçekleştirilir.Temel prosedür: patojenlerin izolasyonu ve kültürü, kültür ortamı veya hücrelerde veya hayvan dokularında çoğaltma ve kültür, ham antijen veya hücre süspansiyonunun toplanması ve ardından saflaştırma veya İnaktive edin ve son olarak in vitro ve in vivo immünojenisite testleri ile güvenlik ve etkililik testleri yapın. 20. yüzyıldaki hemen hemen tüm aşılar bu teknik yol kullanılarak yapılmıştır (Merck'in 1986'daki rekombinant hepatit B aşısı hariç). Bununla birlikte, geleneksel aşı üretim prensiplerinin bazı sınırlamaları vardır: tüm patojenler yetiştirilemez (veya büyüme koşulları çok zordur); geleneksel teknikler, antijen bakımından zengin olanları kolayca tanımlayabilir ve hatta bazı patojenler, çok az miktarda koruyucu antijen ifade edebilir. Bazı patojenlerin koruyucu antijenleri yalnızca enfeksiyondan sonra vücutta ifade edilir; geleneksel aşıların gelişme döngüsü uzundur, genellikle birkaç yıl veya on yıldan fazla gerektirir.
Aşı geliştirme teknolojisinin dönüm noktası, 1970'lerde antijenlerin ayrılmasını ve tanımlanmasını ve patojenik mikroorganizmaların modifikasyonunu ve dönüşümünü hızlandıran rekombinant DNA teknolojisi ve moleküler immünolojinin geliştirilmesidir. Yeni aşı, genetik mühendisliği aşılarına dayanmaktadır. Genetik mühendisliği tarafından ifade edilen antijenler, doğal olanlara benzer yüksek verime, yüksek saflığa ve immünojeniteye sahiptir. Vücuda giren bozulmamış patojenlerin neden olduğu yan etkileri önler. Ayrıca yetiştirilmesi zor olan veya potansiyel kanserojenliğe sahip patojenler için de kullanılabilir. . Genetik mühendisliği aşılarında koruyucu antijen genlerinin seçimi en kritik olanıdır, ardından ekspresyon sistemlerinin seçimi ve adjuvanlar ile immünojenisitenin arttırılması izler. Bununla birlikte, genetik mühendisliği aşılarının hazırlama maliyeti nispeten yüksektir ve immünojenisite genellikle zayıftır.İmmünojenisitesini arttırmak için, bir yöntem gen kombinasyonunu onu granüler bir yapı halinde ifade edecek şekilde ayarlamak, diğer yöntem ise in vitro kümeleşmektir. , Lipozomlar veya kapsül mikroküreler içinde kapsülleyin veya adjuvanlar ekleyin.
1980'lerden sonra, patojen tüm genom tespiti, ters aşılamanın geliştirilmesinin temelini attı.Bu yöntem, Pasteur prensibini izlemez, yani patojenik mikroorganizmaların yetiştirilmesi ile başlamaz, ancak patojen genom dizisinden yararlı bilgileri çıkarmak için bilgisayarları kullanır. İnsanların aşı hazırlığı için uygun antijenleri geniş ölçekte, verimli ve hızlı bir şekilde taramasına ve koruyucu antijenleri 2-5 yıl içinde başarılı bir şekilde taramak için ters aşılama kullanmasına olanak tanır.
Ters aşı ile geliştirilen en tipik ve ilk aşı menenjit B aşısıdır. Menenjit konjugat aşısı 1980'lerde ortaya çıkmasına ve menenjit kontrolünde olumlu rol oynamasına rağmen, teknik zorluklar nedeniyle 2014 yılına kadar olmamıştır. İlk tip B menenjit aşısı yalnızca 2016 yılında piyasaya sürüldü. Meningococcus, epidemik serebrospinal menenjitin patojenik bakterisidir.İnsanlar tek konakçıdır. A, B, C, W135 ve Y'nin ortak serotipler olduğu 13 meningokok serotipi vardır. İnsan menenjit vakalarının neredeyse tamamı Bu beş serotipten kaynaklanır. Meningococcus dünya çapında yaygın olarak dağılmıştır. Amerika Birleşik Devletleri'nde B, C ve Y serotipleri hakimdir ve Çin bölgesi A, B ve C serotiplerinin hakimiyetindedir.Meningococcus B, Çin ve Amerika Birleşik Devletleri'nde patojendir. Oran her yıl olağanüstü. Örneğin, Li Junhong ve diğerleri 2006 ile 2014 yılları arasında laboratuvarca doğrulanmış 790 menenjit vakasını analiz ettiler ve C grubunun toplam menenjit vakalarının% 44.81'ini oluşturduğunu, ardından A grubu (% 26.08) ve B grubu (% 10.38), A, Serotip B ve C'nin neden olduğu menenjit vakaları, tüm menenjit vakalarının% 80'inden fazlasını oluşturur. Ayrıca, tip B meningokokların patojenite oranı 2006'dan 2014'e her geçen yıl artmaktadır. 1998'den 2015'e kadar olan uzun vadeli veri çalışmaları, Amerika Birleşik Devletleri'nde meningokok tip A, C, W ve Y'nin morbidite oranının önemli ölçüde azaldığını, meningokok B'nin morbidite oranının önemli ölçüde azalmadığını göstermektedir. 2015'te Amerika Birleşik Devletleri'nde meningokokal B Koki oranı nispeten yüksektir.
Dört serotip A, C, W ve Y için, monovalent ve multivalent aşılar piyasaya sürüldü, bu nedenle bu dört serotipin patojenite oranı son yıllarda önemli ölçüde azaldı. Tip B meningokokal kapsüler polisakkaridin insan sinir dokusu ve embriyonik doku ile homolojisine bağlı olarak, insan vücudu B tipi meningokokal polisakkarite karşı bağışıklık toleransı geliştirecek ve geleneksel suş kültürü yöntemleriyle hazırlanan aşılar daha az etkilidir. Novartis ve Wyeth, menenjit B aşılarını başarılı bir şekilde hazırlamak için art arda ters aşılama ve geleneksel aşılama ilkelerini kullandılar.Novartis tarafından benimsenen ters aşı teknolojisi, orijinal olarak Chiron'dan Dr. Rappuoli öncülüğünü yaptı. Chiron, Novartis tarafından satın alındı ve sonunda GSK'ya aitti. Dr. Rappuoli ayrıca GSK Aşı Bölümünün Bilimsel Baş Sorumlusu oldu. Teknoloji, B grubu meningococcus'un genom dizilimi yoluyla anahtar yüzey antijeni fHBP'yi buldu ve daha sonra bunu E. coli'de ifade edip değiştirdi ve fare modelleri aracılığıyla antikorları ve koruyucu etkileri indükleme yeteneğini test etti ve sonunda bir B tipi menenjit aşısı oldu. Bexsero'nun önemli antijenlerinden biri.
ABD pazarında şu anda iki tür menenjit B aşısı vardır: Bexsero (GSK) ve Trumenba (Pfizer, PF olarak anılır) Her ikisi de tip B menenjit üzerinde belirli bir koruyucu etkiye sahip olmasına rağmen, işlem yolundaki farklılık iki aşıyı belirler. Boşluğu 6 defadan fazla kapatın. Bexsero (GSK) karakterizasyonu 5 tip B meningokok antijenini kapsar ve bağışıklık etkisi benzer ürünler Trumenba'dan (PF) daha iyidir ve antikor dönüşüm oranı% 88'e ulaşır. Pazar performansı açısından, Trumenba (PF) ile karşılaştırıldığında, Bexsero (GSK) da listelemesinden bu yana daha güçlü bir gelir artışı gördü.
Taşıyıcı protein
Polisakkaritler, polipeptitler ve lipidler gibi küçük moleküllü antijenlerin tümü T hücresinden bağımsız antijenlerdir ve Th hücrelerinin bir bağışıklık tepkisi üretmek için B hücrelerini indüklemeye katılmasını gerektirmezler. Bunlar, esas olarak B hafızası olmadan IgM antikorlarının (düşük afiniteli antikorlar) üretimini indükleyebilirler. Hücreler üretildiğinden, bağışıklık etkisi 2 yaşın altındaki bebekler için zayıftır. Makromoleküler proteinler tarafından antikor üretiminin indüksiyonu, B hücrelerine antijen sunan, B hücresi proliferasyonunu ve farklılaşmasını uyarmak için lenfokinler üreten ve IgG, IgM, IgA (Ig geni yeniden düzenlenmesi, ağır zincir sınıfı değiştirme ve afinite arttırma gibi antikorlar üreten Th hücreleri aracılığıyla gerçekleşir. ) ve hafıza B hücrelerini oluşturur. Bu nedenle, polisakkaritleri ve protein moleküllerini kimyasal olarak bağlayarak, antijenin moleküler ağırlığını arttırmak pinositozu indükler, böylece antijen molekülü endositozlanır, ayrıştırılır ve antijen sunan hücreler tarafından işlenir ve MHC molekülleri aracılığıyla Th hücrelerine sunulur ve sonunda B hücresi çoğalmasını uyarır. Farklılaşma, yüksek afiniteli antikorlar üretir ve bellek B hücrelerini oluşturur. Ancak humoral bağışıklık ne kadar güçlü uyarılırsa o kadar iyi değildir Aşırı antikor üretimi, aşılamadan sonra yan etkiler gibi otoimmün reaksiyonlara neden olabilir. Genel olarak polisakkaritlerin moleküler ağırlığının ve her bir protein molekülüne bağlanan polisakkaritlerin sayısının, konjugatın immünojenitesini belirleyen ana faktörler olduğuna inanılmaktadır Ortak polisakkarit-protein oranı 1: 2 veya 1: 1'dir.
Taşıyıcı proteinin seçim ilkesi güvenlik, kolayca elde edilebilen kalite kontrol edilebilirliği ve protein ekspresyonundan sonra çözünürlük, moleküler boyut, antijenik epitop vb. Gibi uygunluktur. Birkaç büyük uluslararası devin seçiminden Merck, OMPC taşıyıcı proteini ilk kullanan ve daha sonra yavaş yavaş CRM197'ye yaklaştı; Pfizer ve Novartis CRM197'yi kullandı; Sanofi Pasteur DT veya TT kullandı; GSK, TT veya PD kullandı. Bakteriyel polisakkaritlerin ve proteinlerin bağlanması için yaygın olarak kullanılan yöntemler, amin indirgeme yöntemi ve aktive ester yöntemidir (siyanojen bromür, vb. Kullanılarak). İlki hafif reaksiyon koşullarına ve taşıyıcı proteinler arasında daha az çapraz bağlanmaya sahiptir; ikincisi kararlı bağlantılar oluşturur, ancak bromlama Siyanürle aktive edilen polisakkaritler, çeşitli yeni antijenik ürünler üretebilen yüksek pH ortamına ihtiyaç duyar. Yaygın taşıyıcı proteinler arasında tetanoz toksoidi (TT), difteri toksoidi (DT), toksik olmayan difteri toksoid mutantı (CRM197), Haemophilus influenzae proteini D (PD), bakteriyel dış zar proteini (OMP) ve benzeri yer alır. DTP'nin bir bileşeni olan TT ve DT yaygın olarak kullanılmaktadır, bu nedenle en büyük özelliği güvenliktir. CRM197, 52. pozisyonda glutamik asit ile değiştirilen vahşi tip difteri toksinidir, difteri toksininin enzimatik aktivitesini ortadan kaldırır, CMR197'yi toksik olmayan bir protein haline getirir, özellikle formaldehit ile tedavi edilmediyse, Th hücre epitoplarını daha iyi tutar, dolayısıyla CRM197 DT'nin taşıyıcı etkisi DT'den daha güçlüdür ve yavaş yavaş DT'nin yerini almıştır. Taşıyıcı olarak CRM197 kullanan ilk konjuge aşı, 1988'de piyasaya sürülen HibTITTER (Wyeth, Proxis) idi. Dozaj formları açısından, dondurularak kurutulmuş ve sıvı dozaj formları günümüzde yaygındır Dondurularak kurutma, aşıların termal stabilitesini artırabilir Genel olarak, A grubu menenjit ile ilgili aşılar için daha sık kullanılır, ancak dondurarak kurutma, sıvı dozaj formları kadar uygun değildir.
Taşıyıcı ile uyarılan epitop bastırma (CIES), bir taşıyıcı proteine karşı mevcut bağışıklık tepkisinin, taşıyıcıya bağlanan hapten veya karbonhidrat antijeninin bağışıklık tepkisini engelleyebileceği anlamına gelir, çünkü esas olarak antijen reseptör ile rekabet eder. To. Bir konjuge aşının immün özelliklerini etkileyen birçok faktör vardır.Bağlama yöntemine ek olarak, polisakkarit ve taşıyıcı proteinin özellikleri konjugatın özelliklerini etkileyecektir.Farklı polisakkaritler için aynı bağlanma yöntemi aynı nihai etkiye sahip olmayabilir. Mevcut çalışmalar, DT konjugat aşılarının immünojenisitesinin, TT ve CRM197 konjugat aşılarından daha kötü olduğunu göstermiştir.Çin'de geliştirilen konjuge aşıların taşıyıcıları çoğunlukla TT'dir (çoğunlukla siyano aktivasyon yöntemi), ancak TT'nin vücutta CIES'i indükleme olasılığı daha yüksektir. (Ve inhibisyon derecesi, TT protein içeriği ile pozitif olarak ilişkilidir). Multivalent konjuge aşıların ve TT içeren çoklu konjugat aşıların eşzamanlı aşılamasının yaygın hale geldiğine inanıyoruz.Şu anda, multivalent konjuge aşılar için en iyi taşıyıcı protein CRM197'dir, ardından DT ve TT'nin kombine kullanımı gelir, ancak tek başına kaçınılmalıdır TT'yi taşıyıcı protein olarak kullanın.
Ron Dagan tarafından yürütülen randomize kontrollü çift kör bir çalışma, PCV4 (TT) ve DTwP-IPV-Hib (TT) aynı anda aşılandığında, Hib antikorunun ve tetanoz antikorunun bağışıklık tepkisinin önemli ölçüde azaldığını doğruladı. PCV4'te polisakkarit ve TT proteini içeriği ayarlanarak ve PCV4'teki polisakkarit ve TT proteininin aşılama miktarı arttıkça, yani TT proteini kademeli olarak aşırı yüklendiğinde, anti-Hib ve anti-tetanoz antikorlarının titreleri de önemli ölçüde azalır. Bununla birlikte, bu fenomen, taşıyıcı olarak DT proteini içeren PCV4 aşısında bulunmamıştır.Aynı aşılama işleminden sonra, farklı DT protein içeriğine sahip PCV4'ün karşılık gelen anti-Hib antikor titreleri 11.0, 11.5, 12.5, 7.8ug / m2'dir (l DT'yi şu şekilde alın: Taşıyıcının PCV4'ünde dört polisakkaridin proteine oranı 2.0-3.1 arasındadır).
Multivalent aşının taşıyıcı protein olarak DT + TT ve çoklu bağlantılı aşı kombinasyonu ile eşzamanlı aşılaması, anti-Hib ve anti-tetanoz antikorlarının titresi üzerinde hiçbir etkiye sahip değildir, ancak çok bağlantılı aşı, pnömoniye bağlanacak olan tam hücreli DTwP veya hücresiz DTaP'ye dayanmaktadır. Aşıda TT'ye bağlanan polisakkaridin karşılık gelen antikor titresi bir etkiye sahiptir. . Ron Dagan tarafından yapılan başka bir deneyde, PCV11'deki 7 polisakkarit TT ile birleştirildi ve 4 polisakkarit DT ile birleştirildi. Tam hücre pentad aşısı DTwP-IPV-Hib (TT) ile aynı anda aşılandığında, PCV11 polisakkaritleri DT veya TT proteinine bağlansa da, karşılık gelen tüm serotiplerin antikor titreleri etkilenmez (Çalışma1 ve Çalışma2); ancak hücresiz beş bağlantılı aşı DTaP-IPV-Hib (TT) ile aynı anda aşılandığında, PCV11 TT'ye bağlanır Polisakaritlere karşılık gelen antikor titreleri, temel bağışıklama veya güçlendirici bağışıklamadan sonra önemli ölçüde azaldı (ancak DT ile kombinasyon halinde böyle bir fenomen yoktur). TT'ye bağlanan polisakkarite karşılık gelen serum antikor titresi 1.0ug / ml olan aşılayıcıların oranı DTaP grubunda DTwP grubuna göre önemli ölçüde daha düşükken DT taşıyıcı proteinde bu fenomen yoktu.
Aşı adjuvanı
Yardımcı maddeler, antijen tepkisine yardımcı olabilen ve bağışıklık tepkisini düzenleyen maddeleri ifade eder. Alt birim aşıların ve nükleik asit aşılarının ortaya çıkmasıyla, özellikle 1980'lerden itibaren genetik mühendisliği teknolojisinin gelişmesiyle birlikte antijen bileşenleri giderek daha tek hale gelmesine rağmen, antijenin moleküler ağırlığı küçülmüş, dahili adjuvan etkisi ortadan kalkmış ve immünojenisite zayıflamıştır. Antijenin etkinliğini artırmak için, aşıya bir adjuvan eklenir (ancak yaygın olarak kullanılan alüminyum tuzu çoğu genetik mühendisliği antijeninin ihtiyacını karşılayamaz) Aslında, genetik mühendisliği teknolojisi ile başarıyla geliştirilebilen birkaç aşı nispeten immünojeniktir. Antijenler (HPV, hepatit B virüsü partikülleri, hepatit E virüsü partikülleri, Lyme hastalığı aşısı gibi), çoğu rekombinant protein alt ünite aşısı, etkili adjuvanların eksikliğinden dolayı başarılı bir şekilde geliştirilemez. Adjuvanın ana mekanizması, antijenin yüzey alanını arttırmak, antijeni yavaşça depolamak ve serbest bırakmak, belirli koşullar altında aktif grubun konformasyonunu değiştirmek, bağışıklık hücrelerine sızmak için enjeksiyon yerinde enflamatuar yanıtı uyarmak ve antijen ile bağışıklık hücreleri arasındaki temas şansını ve süresini arttırmaktır. Ve sitokinleri antikor üretimini artırmaya teşvik edin. Hali hazırda onaylanmış insan aşı adjuvanları başlıca alüminyum adjuvanları (alüminyum hidroksit ve alüminyum fosfata bölünmüş), MF59 ve AS03 su içinde yağ adjuvanları, AS04 ve RC-529, vb. İle monofosforil lipit A (MPL) içerir. Bazlı adjuvanlar, virüs partikülleri, Virozom vb.
Yeni adjuvanların araştırma ve geliştirme yönü, hümoral immüniteyi ve hücresel immüniteyi aynı anda güçlendirmek ve genetik mühendisliği aşı antijenlerinin zayıf immünojenisite problemini çözmektir.Ancak, yeni adjuvanların ana noktaları güvenlik ve stabilitedir. Antikor titresini artıran ve bağışıklığı alüminyum adjuvandan çok daha yüksek olan, ancak ciddi yan etkilere sahip olan, enjeksiyondan sonra steril süpürasyon ve granüloma ve dokularda lipid bileşenlerinin uzun süreli tutulmasına neden olan eksik adjuvan (İFA) Metabolize edilemez, bu nedenle bu tip adjuvan şu anda sadece hayvan aşılarında kullanılmaktadır.
Adjuvanların inovasyonu, zaman ve sermaye yatırımı gerektirir.Genel olarak, güvenli ve etkili adjuvanları başarılı bir şekilde geliştirmek 10 yıldan fazla ve yüz milyonlarca dolar gerektirir. Şu anda, adjuvan araştırma ve inovasyonda en başarılı şirket GSK'dır.Yaklaşık 20 adjuvan sistem geliştirmiştir (Adjuvant Sistemleri) ve 20 yılı aşkın bir geçmişe sahiptir.Temsilci adjuvanlar AS01, AS02, AS03 ve AS04'tür. AS01 2015 Shingrix Mosquirix(RTS,S)(M72) AS01 ;AS02 ;AS03 MF59 2008 E H5N1H7N9 H1N1 Pandemrix
WHO 2013 2018 5-10nm 30-100nm 5000-20000nm 4.5nm*2.2nm*10nm 1-5um PH 10um 2.5 1.5
...
Hatırlatma: Orijinal belgeye ihtiyacınız varsa, bu raporu aramak ve indirmek için gelecekteki düşünce kuruluşu www.vzkoo.com'da oturum açabilirsiniz.
En son içeriği zamanında almak için herkese açık "Future Think Tank" hesabını takip edin.
