İlaç endüstrisinde özel rapor: Car-T hücre terapisinin derinlemesine incelenmesi
Raporu almak için, lütfen Future Think Tank www.vzkoo.com'da oturum açın.
Yerli CAR-T alanında Fosun Kate'in liderliği aldığı söylenebilir ve bu, Çin'in immünoterapisinin başka birine girdiğini gösterir. Nesiller . Geleneksel ilaçlardan farklı bir "canlı ilaç" olan CAR-T terapisi, sadece nükseden ve dirençli tümörleri olan hastalar üzerinde çığır açan bir etkiye sahip olmakla kalmaz, aynı zamanda üretim sistemi ve kullanım senaryoları (sterilizasyon ve filtrasyon özellikleri olmadan) da bunlardan farklıdır. Sıradan ilaçlar için, pazardaki uygulama kapsamı ve beklentileri hakkında hala birçok soru ve bulmaca var. Biyoteknolojinin mevcut güncelleme hızı göz önüne alındığında, CAR-T tedavisinin piyasaya daha fazla sürpriz getirmesi bekleniyor. Aynı zamanda, WuXi Giant Nuo ve Fosun Kate tarafından yabancı üretim süreçleri ve kalite kontrol sistemlerinin tanıtılmasından bu resmi üretim uygulamasına kadar, Çinin düzenleyici kurumları tüm üretim sürecini ve sterilite güvencesini daha iyi anlıyor. Yakın zamanda piyasaya sürülen " GMP Ek Hücre Terapisi Ürünleri ve İnsan Kullanımı için Gen Tedavisi Ürünlerine Genel Giriş - Çin Farmakopesi 2020, ATMP endüstrisi için eşiği doğrudan yükseltti.Sektör, uyumlu olmayan şirketleri kademeli olarak aşamalı olarak kaldıracak ve endüstri liderleri kurulmaya başlayacak.
Bu rapor, CAR-T tedavi teknolojisi ile başlamayı ve CAR-T tedavisinin sınırlamalarını, araştırma ve geliştirme yönünü, hazırlık teknolojisini ve ticarileştirme beklentilerini analiz etmeyi amaçlamaktadır.
1. Car-T, tümör tedavisi için yeni nesil tedavi
Modern tıp, insan uygarlığının gelişiminin tacı ile karşılaştırılırsa, immünoterapi (insan bağışıklık sistemini kötü huylu tümör hücrelerini tespit etmek ve öldürmek için uyaran bir tedavi) taçta parlayan bir mücevher olarak tanımlanabilir.İmmünoterapinin gelişimi geleneği tamamen değiştirdi. Kanserin tedavisi doktorların tedavisini genişletti. Monoklonal antikorlar, lenfosit aktive edici sitokinler, kanser aşıları, onkolitik virüsler, bispesifik antikorlar ve adaptif T hücre tedavisi dahil olmak üzere birçok kanser immünoterapisi türü bulunmaktadır.Bu tedavi yöntemleri kanser tedavisi alanındaki sıcak noktalardır ve Hastanın iyileşme ve hatta iyileşme olasılığını büyük ölçüde artırın. Son yıllarda kanser tedavi tespit teknolojisinin sürekli gelişmesi, yeni hedeflerin ve yeni mekanizmaların sürekli keşfi ve çeşitli immünoterapinin hızlı gelişimi ile Car-T tedavisi en iyilerden biri olarak tanımlanabilir.
T hücreleri vücutta kanserle savaşan ana güç olduğundan, T hücre tedavisi her zaman kanseri iyileştirmek için en umut verici yönlerden biri olarak kabul edilmiştir. T hücresi reseptörleri (TCR) genellikle ana histo-uyumluluk kompleksi MHC mevcut olduğunda aktive edildiğinden, tümör hücreleri, bağışıklık sistemi tarafından tanınmaktan kaçınmak için MHC sınıf I moleküllerinin ekspresyonunu azaltma yeteneğine sahiptir ve tümör hücreleri de kaçabilir. TCR tanıma sayesinde. TCR'nin bu sınırlamasının üstesinden gelmek için kimerik antijen reseptörü (Car) ortaya çıktı.
Car-T (Kimerik antijen reseptörü T hücresi, kimerik antijen reseptörü T hücresi) tedavisi, T hücresi reseptörlerinin immünoglobulin (Ig) antijen bağlanma bölgeleri ile gen klonlama teknolojisi ile genetik modifikasyonunu ifade eder. Spesifik antijen tanıma alanlarına ve T hücresi aktivasyon sinyallerine sahip genetik materyal, T hücrelerine aktarılır, böylece T hücreleri, aktive edilecek tümör hücrelerinin yüzeyindeki spesifik antijenlere doğrudan bağlanabilir.
Car'ın temel yapısı, bir tümör ile ilişkili antijen (TAA) bağlama bölgesini (genellikle monoklonal antikor antijen bağlanma bölgesinin ScFv segmentinden türetilmiştir), bir hücre dışı menteşe bölgesini (Hingarea) ve bir transmembran bölgesini (Transmembran bölgesi) içerir. ) Ve bir hücre içi immün reseptör tirozin bazlı aktivasyon motifi (Immuno reseptör tirozin bazlı aktivasyon motifi, ITAM). Kimerik antijen reseptörü (Car), Car-T'nin temel bileşenidir.
Tümör hücre zarlarının yüzeyinde büyük miktarda TAA bulunur ve normal dokularda daha az ifade edilir. Farklı TAA'lar, Car-T hücrelerinin hedef antijenleri olarak kullanılabilir ve Car-T üzerinde hedeflenen bir etkiye sahiptir. Hedef antijen seçimi, Car'ın özgüllüğü ve etkinliği ve genetiği değiştirilmiş T hücrelerinin güvenliği için önemli bir belirleyicidir. Bu nedenle, doğru hedef proteini seçmek, Car-T hücre immünoterapisinin tümör klinik araştırmalarında uygulanmasında önemli bir zorluktur. CD molekülü ekspresyonu, hücre tipi tanımlaması için bir yüzey markörü olarak kullanılabilir.Car-T hücrelerinin hedef olarak CD19 ile klinik araştırması şu anda çeşitli ülkelerde Car-T araştırmalarında en popüler hedeftir. Yaygın olarak bildirilen bir hedef olan CD19'a ek olarak, birçok tümörle ilgili hedef, faz I ve faz II klinik denemelerine girmiştir. Şu anda kayıtlı klinik deneylerde ve yayınlanmış araştırma sonuçlarında, B hücresi olgunlaşma antijeni (BCMA) özellikle önemli bir hedef olarak önerilmiştir. Car-T hücre tedavisinin mevcut klinik denemeleri esas olarak CD19, CD20, CD22, GPC3 (Glypican-3), BCMA ve diğer umut verici hedeflere odaklanmaktadır.
2. Yıl geçtiğine göre, Car-T'nin geliştirme geçmişi
Car-T tedavisi ilk olarak 1980'lerin sonunda Gross tarafından önerildi ve 30 yıldan fazla bir süredir geliştirildi. Şu anda evlat edinen T hücre tedavisindeki en olgun teknolojilerden biridir. FDA, 2017'de ilk CAR-T'yi onayladı. Hücre tedavisi ürünleri, Car-T teknolojisinin sanayileşmesinin olgunluğunu resmen duyurdu.
30 Ağustos 2017'de, insan anti-kanser tarihinde unutulmaz bir olay meydana geldi. Bu günde ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), Novartis'in çığır açan CAR-T immünoterapi Kymriah'ı onaylayarak dünyanın No. Refrakter olan veya iki veya daha fazla nükseden 25 yaşın altındaki B hücreli akut lenfoblastik lösemi hastalarının tedavisi için onaylanmış bir CAR-T hücresi terapi ürünü Fiyat 475,000 ABD Dolarıdır.
FDA tarafından yayınlanan onay belgesinin başında şu cümleyi okur: "Bugün ABD FDA, Amerika Birleşik Devletleri'nde kanser ve diğer ciddi yaşamı tehdit eden hastalıklara açılan ilk gen tedavisi ürününü onaylamak için tarihi bir karar verdi. Tedaviye yepyeni bir yaklaşım. "
18 Ekim 2017'de, Kite Pharma'nın CAR-T ürünü YesCarta (axicabtagene ciloleucel, KTE-C19), yetişkin nükseden veya refrakter büyük B hücreli lenfoma tedavisi için ABD FDA tarafından onaylandı. YesCarta, dünyada pazarlanmak üzere onaylanan ikinci CAR-T ürünü ve Hodgkin dışı lenfoma tedavisi için ilk CAR-T ürünüdür.
İki Car-T ürününün onayı, halihazırda sıcak olan immünoterapi pazarına bir doz kardiyotonik daha verdi. Onaylanmış iki ikinci nesil Car-Ts'nin hala birçok eksikliği olmasına rağmen, ürünler şaşırtıcı derecede etkilidir ve pazarı çıldırtmaktadır.
Teknolojik gelişme perspektifinden bakıldığında, Araba teknolojisi yenilik yapmaya devam ediyor.Şu anda, Araba teknolojisi beşinci nesle doğru gelişti (hem Novartis hem de Gilead bizim aşina olduğumuz ikinci nesildir). Her nesil Car teknolojisinin özelliklerini ve ilerlemesini anlamak, özellikle yan etkileri ve katı tümör tedavisini azaltmada Car-T teknolojisinin uygulamasını daha iyi anlamamıza yardımcı olacaktır. Yukarıda bahsedildiği gibi, Car geni, spesifik antijenleri tanıyan monoklonal antikorların ağır ve hafif zincirlerini ifade eden tek zincirli değişken fragmanların (ScFv) dizisini içerir. ScFv'deki değişken ağır ve hafif zincirler, kısa peptitlerle birbirine bağlanır. SCFv'ye ek olarak, CAR ayrıca antijen tanıma için hücre içi sinyal kademelerini başlatabilen ScFv'leri, zar geçiş alanlarını ve sinyal iletim alanlarını desteklemek için tasarlanmış bir menteşe içerir. Özellikle:
2.1 ARAÇ'ın birinci neslinden üçüncü nesline
Birinci nesil BAB'ler, kostimülatör moleküller içermiyordu. Birinci, ikinci ve üçüncü nesil CAR'lar dahil olmak üzere tüm CAR'lar, scFv'yi hücre içi sinyalleme alanına bağlayan menteşelerle donatılmıştır. Menteşe genellikle CD8a glikoprotein veya IgG sabit alanından türetilir. CD8 menteşe, hidrofobik transmembran alanı yoluyla hücre membranına nüfuz edebilir. Transmembran alanın bir kısmı, bir kostimülatör molekül dizisini içerebilir. Son olarak, transmembran alanı, mitojen füzyon proteini ile birleştirilir. Füzyon mitojen füzyon proteini, kostimülatör moleküllerden oluşur ve FcyRI zinciri veya CD3 veya CD3 sinyal alanı ile birleştirilir. Birlikte uyarıcı moleküller genellikle CD3p dizisinden türetilen bir hücre içi sinyalleme alanı ile kaynaşmış CD28 veya 4-IBB veya OX-40 içerir. ScFv'ye ek olarak, üçüncü nesil CAR ayrıca tek sarmallı tek bir vektör (retroviral vektör gibi) veya çift sarmallı tek vektör (retrovirüs, lentiviral vektör gibi) CD3 iç alanı ile birleştirilmiş iki ortak uyarıcı içerir. moleküler. Bölünmüş çift sarmallı tek vektör, biri kostimülatör moleküller ve CD3p iç etki alanı ile kaynaşmış scFv içeren iki zinciri ifade eder, diğer zincir ise kaynaşmış kostimülatör moleküller ile scFv üretebilir, ancak CD3p iç alanı yoktur.
Birinci nesil ARAÇ'ın organizasyon yapısı: (A) ScFv fragmanını kodlayan birinci nesil CAR'nin kimerik gen dizisi, tümörle ilişkili antijenleri tanıyan antijen bağlama bölgesi, menteşe, transmembran alanı (TM) ve CD3p gibi sinyal alanı. Birinci nesil BAB'lerde kostimülatör moleküller yoktu, ancak hücre içi sinyalleşme alanları içeriyordu. (B) T hücrelerinde birinci nesil kimerik CAR'nin ifadesi. T hücrelerinde kimerik gen dizilerini ifade etmek için çeşitli gen transfeksiyon yöntemleri kullanılır. T hücresindeki kimerik gen dizisi, protein translasyonu yoluyla endojen T hücresi reseptörünün tamamen işlevsel CAR ile etkileşime girmez. (C) T hücrelerinde ifade edildiğinde birinci nesil CAR'nin değişken bölgesinin büyütülmüş bir görünümü.
1993 yılında, CD3- zincirine dayanan ilk nesil CAR-T hücreleri geliştirildi. CAR-T hücreleri T hücrelerini aktive etme özelliklerine sahip olsalar da, sadece aktive edici reseptör CD3-contain içerirler, anti-tümör etkileri nispeten zayıftır, vücuttaki sürekli genişlemeleri sınırlıdır ve tümör hücrelerini büyük ölçekte öldürebilirler.
İkinci nesil ARAÇ'ın organizasyon yapısı: ( A) İkinci nesil CAR'nin kimerik gen dizisi. İkinci nesil CAR, bir eş uyarıcı molekül olan CD28 / 4I-BB ile birleştirilmiştir. Bununla birlikte, OX40 ve ICOS gibi birkaç başka kostimülatör molekül de dahil edilmiştir. (B) T hücrelerinde ikinci nesil kimerik CAR ekspresyonu. Kimerik gen dizilerini kodlayan plazmidleri ifade etmek için çeşitli gen transfeksiyon yöntemleri kullanılır. T hücrelerindeki kimerik gen dizisi, protein translasyonu yoluyla hücre dışı bölge, transmembran bölge ve endojen kostimülatör sinyal bölgesini içeren tamamen işlevsel bir CAR ifade eder. Endojen T hücresi reseptörü rahatsız edilmeden kalır. (C) T hücrelerinde ifade edildiğinde ikinci nesil CAR'nin kısmi alanının büyütülmüş bir görünümü.
Üçüncü nesil ARAÇ'lar: CD28 ve 4-1BB, fare anti-tümör modelinde benzer aktivitelere sahip olmasına rağmen, CD28CAR-T daha fazla proliferasyon gösterirken, 4-1BBCAR-T daha uzun süreli aktivite gösterdi. Üçüncü nesil BAB'ler, hücre içi sinyal alanına ikinci bir eş uyarıcı molekül ekledi. Bu nedenle, TAA ile birleştirilen scFv, CD3p'nin ilk sinyalini ve yol olarak iki ortak uyarıcı moleküler sinyali kullanan ikinci sinyali etkinleştirir. OX40 ile birleştirilmiş 4-1BB veya CD28 ile birleştirilmiş CD28, üçüncü nesil CAR-T'de en yaygın ortak uyarıcı moleküldür. Şimdiye kadar, birkaç üçüncü nesil CAR-T klinik denemelere girdi ve ikinci nesil CAR-T'ye göre üstünlüğünün daha fazla değerlendirilmesi gerekiyor. Teorik olarak, TAA kanser hücrelerinin yüzeyinde ifade edildiği sürece CAR-T tanınabilir. Bununla birlikte, katı tümör fenotiplerinin heterojenliği nedeniyle, bazı kanser hücreleri CAR-T tarafından tanınamaz ve bu da CAR-T tedavisi olasılığını büyük ölçüde azaltır.
2.2 Dördüncü nesil ARAÇ ve yeni beşinci nesil ARAÇ
Kozmik düzeyde sitokin aracılı katiller olarak bilinen dördüncü nesil CAR-T hücreleri, CAR hedeflenen antijenler ile birleştirildiğinde tasarlanmış genleri tümör dokularına salmak için tasarlanmıştır. Proinflamatuar, sitokinler ve enzimler gibi immünomodülatör moleküllerin lokal transferi, T hücresi plazma immünosüpresif tümör mikro ortamını bir immün toleranslı tümör mikro ortamına dönüştürür. CAR-T hücrelerinde sıklıkla aşırı eksprese edilen bir sitokin, T hücreleri tarafından IFNy, granzymeB ve perforin sekresyonunu artırabilen çok etkili bir molekül olan IL-12'dir; ve CAR-tanınmayanları ortadan kaldırmak için NK hücrelerini işe alır. Tümör hücreleri. Geleneksel CAR ile karşılaştırıldığında, IL-12 aşırı eksprese edilmiş CAR-T hücreleri, preklinik modellerde, özellikle katı tümör modellerinde gelişmiş anti-tümör ve genişleme etkileri gösterir.
Son zamanlarda, yeni bir CAR tasarlandı ve geliştirildi, ikinci nesil CAR'nin omurgasını izler ve CD3 ve CD28 sinyal bölgeleri arasına bir IL-2 reseptör alanı ekler ve aynı zamanda C-terminal CD3'te YXXQ'yu bağlar. sıra. Beşinci nesil CAR, TCR, birlikte uyarılma alanı CD28 ve sitokin üçlü sinyallerini aynı anda aktive etmek için tasarlanmıştır; çünkü bu, T hücrelerinin antijene bağlandıklarında etkinleştirilmesi için bir ön koşuldur. Yazar, hematolojik tümörlerde ve katı tümör modellerinde, ikinci nesil CAR ile karşılaştırıldığında, genetik modifikasyon yoluyla beşinci nesil CAR'nin T küçük, hayatta kalma ve anti-tümör etkilerinin büyümesini arttırdığını doğruladı.
3. Xiongguan Mandao gerçekten demir gibi, Car-T'nin endikasyonların genişlemesindeki ilerlemesi
Car-T, B hücrelerinde CD19'u hedefleyen DLBCL, PMBCL ve ALL dahil olmak üzere üç endikasyon için onaylanmış olsa da, 13 Aralık 2019'da Kite, KTE-X19 biyolojik lisans başvurusunu FDA'ya sundu. (BLA) (relaps veya refrakter manto hücreli lenfoma MCL'yi tedavi etmek için kullanılır), ancak Car-T için piyasadaki ana endişe, daha az hedefe (çoğunlukla CD19, BCMA'da konsantre) ve daha az endikasyona sahip olmasıdır. Aşağıdakiler, Car-T'nin CD19 ve katı tümörler dışındaki hematom hedeflerindeki ilerlemesini paylaşacaktır.
3.1 CD19 dışındaki hematom hedefleri
Şu anda, Car-T'nin hematom araştırması nispeten daha olgun ve CD19 dışındaki yeni hedefleri keşfetmek için dünya çapında çok sayıda klinik araştırma yapıldı. Uygulama değeri olan kötü huylu B hücre tümörleri için mevcut preklinik ve klinik hedefler arasında ayrıca CD22, CD20, ROR1, CD37 ve kappa hafif zincir, CD138, BCMA, SLAMF7, CD38, integrin 7 bulunur.
3.2 Katı tümörler alanında Car-T'nin zorlukları ve ilerlemesi
3.2.1 Katı tümörlerin tedavisi zorluklarla doludur
Katı tümörlerde, CAR-T hücreleri, tümör bölgesine ulaşmak için birden fazla bariyeri geçmelidir. Kemokin reseptörlerinin uyumsuzluğu, lenfositlerin kemotaktik gradyanı takip etmesini engelleyebilir; endotel hücreleri üzerindeki selektinler gibi yüzey markörleri, dolaşımdaki lenfositlere bağlanır ve daha sonra iltihaplanma bölgesine ekstravazasyon için bir sinyal kademesini indükler. Gerekli; T hücrelerindeki ilgili reseptörler de gereklidir. Ek olarak, tümörle ilişkili fibroblastlar (CAFS) gibi fiziksel engeller ve tümör bölgesindeki anormal kan damarları T hücrelerinin girmesini önleyebilir.
Car-T solid tümör ikilemini çeşitli çözümler aşmaya çalışıyor. Katı tümörlerin tümör mikro ortamının güçlü immünosupresif çevresel etkileri ve hücre zarı yüzeyinde spesifik tümör antijenlerinin bulunmaması nedeniyle CAR-T tedavisinin katı tümörlerin tedavisine uygulanması iyi klinik faydalar sağlamamıştır. Neyse ki, bu zorlukların üstesinden gelmek için endüstri yeni stratejiler geliştiriyor ve 1) immünosupresif ajanlarla birleştirme; 2) kombine antijen stratejilerini belirleme; 3) CAR-T hücrelerini bağışıklık ile donatma gibi son derece yenilikçi ve güvenli teknolojiler uyguluyor. Regülatör; 4) Çok hedefli ARAÇ tasarımı. Spesifik olarak, PD-1 / CTLA4 inhibitör ekseninin tanımlanması, önemli bir tümör mikroortam aracılı immünosupresif faktördür. Bu araştırma, gen susturma teknolojisi, inhibe edici kesik reseptörler ve kullanımı dahil olmak üzere geleneksel olmayan araştırma stratejilerini teşvik eder. Monoklonal antikorlar, inhibitör mekanizmayı yok eden inhibitörlerin kombinasyon tedavisini inceler. Ek olarak, CAR-T hücrelerini sitokinler, Ab'den türetilmiş kontrol noktası inhibitörleri gibi bağışıklık düzenleyici faktörlerle donatmak veya beşinci nesil BAB'leri ifade etmek, bu stratejiler tümör mikro ortamını düzenleme ve immünosupresif ortamı dönüştürme uygulanabilirliğini daha da artıracaktır. Çevreye bağışıklık için izin verin.
Katı tümörler, tüm kötü huylu tümörlerin yaklaşık% 90'ını oluşturur ve katı tümörlerin fethi, daha fazla hastaya umut getirebilir. Bu nedenle, katı tümörler için Car-T programı her zaman akademisyenlerin ve araştırmacıların ilerleme kaydetmeyi umdukları bir alan olmuştur. 15 Mart 2020 itibariyle, dünya çapında gerçekleştirilen tüm Car-T deneylerinin sayısı, katı tümörleri hedefleyen denemelerin sayısı toplam deneylerin yaklaşık% 27'sini oluşturuyordu.
3.2.2 Car-T solid tümörlerinde ilerleme
Şu anda, katı tümör kanseri hücreleri çok sayıda heterojenliğe ve evrime sahip olmasına rağmen, "taş inatçı olmalı, inaktivasyon faydalıdır", katı tümör Car-T hala birçok tümör araştırmacısı ve doktoru tarafından aktif olarak araştırılan bir alandır. Katı tümörler için birçok Car-T klinik denemesi dünya çapında başlatıldı ve iyi beklentiler gösterdi.
Aynı zamanda, Car-T'nin katı tümörlerin üstesinden gelmesine yardımcı olması beklenen bazı potansiyel yeni hedefler ve yeni mekanizmalar vardır.CART teknolojisinin gelecekte katı tümörler üzerindeki terapötik etkisi dört gözle beklemeye değerdir; postoperatif dolaşım sistemi tedavisi için CAR-T tedavisinin kullanımı sonunda ulaşacaktır. Tümör metastazını veya nüksünü önlemenin etkisi de umut verici ve zorlu bir alandır.
4. Lu Xiuyuan, Car-T klinik yan etkileri ve çözümleri ne kadar zor?
Car-T'nin advers reaksiyonu klinik kullanımda göz ardı edilemeyecek bir sorundur. . CAR-T hücre tedavisinin hematolojik tümörlerde klinik faydası sorgulanmamıştır, ancak tedavi sırasında üretilen sitokin salım sendromu ve nörotoksisite göz ardı edilemez ve hatta bazen ölümcül olabilir. Genel olarak konuşursak, derece 3'ün üzerindeki advers reaksiyonlar temel olarak sitokin salım sendromu (CRS), nötropeni ve nörotoksik olayları içerir. Sitokin sendromu ve nörotoksisite, CAR-T hücre tedavisinde en sık bildirilen toksik reaksiyonlardır ve bazen hastanın ölümüne bile neden olur. Sitokin fırtınası semptomları KRS hafif ve şiddetli olarak ikiye ayrılır. Hafif ağırlıklı olarak ateş, hipotansiyon, taşikardi, hipoksi ve yorgunlukta kendini gösterirken, şiddetli KRS yaygın vasküler pıhtılaşma, kuru toksisite, böbrek yetmezliği, kalp gibi çoklu organ hasarıdır. Damar hastalıkları vb. Öte yandan, CAR-T hücre tedavisi, kan sisteminin kötü huylu tümörlerine uygulandığında, tümör dışı hücre B hücre aplazisinin toksik reaksiyonu meydana gelecektir, ancak bu yan etki nispeten kontrol edilebilir.Klinik pratikte, esas olarak düzenli enjeksiyonlar yoluyla olur. Top ücretsizdir.
Car-T'nin deneyimi birikmeye devam ediyor ve ters tepkiler artık ana sınırlayıcı faktör değil. Car-T kullanımının yaygınlaştırılmasıyla, bu yan etkiler hala üreticilerin rehberliğinde mevcut olsa da (FDA, Car-T tedavisinin yalnızca belirlenmiş hastanelerde yapılmasını gerektirir ve üreticilerin klinisyenleri eğitmesi gerekir), klinisyenler biriktirdi. Kontrol edilecek çok sayıda klinik deneyim, klinik toksik yan etkiler artık CAR-T'yi kullanmak için ana sınırlayıcı faktör değildir. Buna ek olarak, üreticiler artık üretim ve hazırlık konusunda öncekinden daha fazla deneyime sahipler ve seviye 3'ün üzerindeki CRS oranına ve merkezi toksisiteye odaklanacaklar Ürünler ortaya çıkmadan önce iyi kontrol edildi. Buna ek olarak, CAR-T'nin klinik uygulamasında CAR-T'ye anahtarlar eklemek ve ön tedavide daha uygun dozajları aramak gibi çeşitli yeni keşifler olacaktır.Bu keşifler CAR-T ürünlerinin yan etkilerine neden olacaktır. Daha kontrol edilebilir ve daha güvenli hale gelin.
Ek olarak, Car-T'nin tasarımında bazı yenilikçi stratejiler değerlendiriliyor. Güvenliğini artırmak ve CAR-T hücrelerinin süper fizyolojik aktivitesini kontrol etmek çok önemlidir. Daha iyi güvenlik etkilerini keşfetme ve takip etme ihtiyacı altında, CAR'daki anahtar kontrol sistemlerinin tasarımı (iCasp9 sistemi, EGFRmAb, Folate-FITC vb. Tarafından tanınabilen huEGFRt gibi), çoklu antijen tanıma gibi bazı yenilikçi stratejiler değerlendirilmektedir. Bağışıklığa çevresel olarak duyarlı bileşenler, bileşenler (maskeleme peptidleri artı proteaz kesilmiş bağlayıcılar, vb.).
5. İyi şans talihsizliğe bağlıdır, karmaşık üretim teknolojisi Car-T için yüksek engeller oluşturur
Şu anda, endüstri hala olgun ve tamamen kabul edilebilir bir Car-T üretim süreci geliştirmemiştir. Birçok Car-T ürünü, çok zaman alan ve yoğun emek gerektiren, genişletilmesi zor olan ve yüksek bir başarısızlık oranına sahip olan (başarı En yüksek orana sahip olan Gilead de ZUMA-1'de yaklaşık% 10'a sahiptir). Otolog Car-T'nin hazırlanma süreci genellikle bazı temel adımları içerir: İlk olarak, hastanın beyaz kan hücreleri (WBC'ler) kan hücresi uzaklaştırılarak ayrılır ve yıkanır. Daha sonra, T hücreleri aktive edilir, Car geni dönüştürülür, belli bir sayıya yükseltilir, tedavi için doldurulur ve mühürlenir. Belirli bir kalite kontrolden sonra hasta ön işlemden geçirilir ve ardından hastaya Car-T hücreleri enjekte edilir. CAR-T sürecinin tamamı çok karmaşıktır ve üretim süreci sürekli olarak optimize edilir (örneğin Gilead'da tüm üretim sürecini bir hafta kısaltmak bir yıl sürdü).
Karmaşık üretim sürecine ek olarak Car-T, uzun üretim döngüsü ve yüksek maliyet problemleriyle de karşı karşıyadır. Car-T ürünleri, her hasta için özelleştirilmiş ürünlerdir.Her ürün grubu, heterojen hastadan bağımsız T hücrelerinin kullanılmasını gerektirir.Her ürün grubunun üretimi, T hücrelerinin ayrılmasından sıkı bir tarama ve transdüksiyon gerektirir. Aktivasyon, müteakip doldurma ve kalite muayenesi ve nakliyesine, hastaya son dönüşüne kadar, süreç uzun ve karmaşıktır ve yaklaşık 2-4 hafta sürer (Yescarta ortalama 17 gün, Kymriah 22 gün, Juno BLA's Liso- cel24 gün). Car-T'nin kendisi yeni bir tür karmaşık biyolojik üründür.Ürünün kalite kontrolü ve izlenmesi üretimin en önemli önceliğidir ve ayrıca daha büyük zorluklar ve zorluklar içerir. Bu, Car-T'nin üretim alanını daha çok bir laboratuar gibi yapar. Geleneksel üretim tesislerinden farklı olarak, GMP doğrulaması çok zordur.Bu faktörler Car-T'nin maliyetini yüksek kılar.Bunların arasında, üretim malzemeleri ve QA \ QC maliyetleri çok yüksek bir orana sahiptir.
Duyarlılık analizi: En büyük bileşenler kan ayırma, tek kullanımlık malzemeler ve virüslerden gelir.Viral vektörlerin maliyetinin ideal durumda yalnızca% 4-5'ini oluşturduğu tahmin edilmektedir. Bununla birlikte, viral vektör işleminin verimi zayıf olduğunda, maliyet büyük ölçüde etkilenecektir.
Varsayım, Novartis'in 170.000 metrekarelik hücre üretim tesisinin yılda 1.500 parti üretebileceği ve tam üretime ulaşabileceği yönündedir. Hasta sayısı 600'den az ise maliyet 10.6w USD'ye çıkabilir.
Car-T üretimi ayrıca güçlü yukarı ve aşağı entegrasyon yetenekleri gerektirir. Car-T terapi endüstrisi zincirinde, akış sitometreleri, T hücresi ayırma, transfeksiyon ve diğer aşamalarda kullanılan reaktifler ve sitokinler ve diğer hammaddeler ve eksipiyanlar gibi ekipman üreticileri yukarı akıştır. Birincisi lentivirüs üretimidir.Lentivirüsün verimli üretiminin nasıl gerçekleştirileceği ve lentivirüs üretim sürecinin istikrarlı bir şekilde büyütülmesi, sektörün karşılaştığı ortak bir zorluk ve üretim işletmelerinin kısıtlanmasında önemli bir faktördür. Şu anda dünyada, viral vektör hazırlama ve istikrarlı büyük ölçekli üretim süreçlerinin temel teknolojisine sahip olan ve düzenleyici kurumlar tarafından sertifikalandırılmış Oxford ve BioMedica gibi yalnızca birkaç şirket bulunmaktadır. Enoch'un durumunda, virüs tedariki Oxford tedarikçisine bağlıdır. Orta ve alt sanayi zincirinde, ürün Ar-Ge ve üretimine ve istikrarlı bir soğuk zincir taşıma ağının inşasına ek olarak, Car-T'nin akademik, biyoteknoloji ve tıp çevrelerinde tanıtım için sorumluluk üstlenmesi gerekiyor. Bu mantık, gen terapisi endüstrisindeki uluslararası üne sahip devlerin düzeni ile doğrulanabilir. Örneğin Pfizer, Bamboo ve Vivet'i satın aldı ve bir adeno-ilişkili virüs (AAV) platformu oluşturmak için Spark Therapeutics ve Sangamo ile ortaklık kurarken aynı zamanda önemli dahili yatırımlar da yaptı (üretim kısmı için 500 milyon ABD dolarının üzerinde). Sarepta, Brammer, Paragon ve Aldevron gibi şirketlerle harici ağlar geliştirip üretirken, akademik kurumlardan ve daha küçük biyoteknoloji şirketlerinden (Nationwide Çocuk Hastanesi, Myonexus, Lysogene ve Lacerta dahil) bir dizi varlığın lisansını alarak kanallarını oluşturur.
Bu makalenin uzunluğu ile sınırlı olan bu rapor, Car-T endüstri zincirinin üretim sürecini, özellikle de plazmitlerin ve viral vektörlerin geliştirilmesi ve üretilmesini açıklamamaktadır.İlgili raporları daha sonra yazacağız.
Son olarak, büyük ölçekli üretim kapasitesinin, yukarı ve aşağı ağların kurulmasının ve üretim maliyetlerinin düşürülmesinin Car-T alanındaki mevcut rekabetin özlerinden biri olduğunu görmek zor değil. . Car-T, platform teknolojisi özelliklerine sahip olduğundan "kazanan her şeyi alır" motivasyonu oluşturabilir. Hızlı beyanname oluşumu ve geniş ölçekli üretim kapasitesi, pazarı hızla ele geçirme sürecinde doktorlar ve ulaşım kanalları ile istikrarlı ilişkilerin oluşturulması, mevcut seviyedeki Car-T şirketlerinin pazarı ele geçirmesi için birincil tercihtir. Üretim maliyetlerinde müteakip azalma, örneğin, daha fazla CDMO / CMO şirketi, tam otomatik üretim, T hücreleri, UniCar, CarNK ve mRNA, DNA ve transpozon / transposaz vb. Tabanlı elektroporasyon sistemleri üzerinde derinlemesine araştırma getirilerek sağlanabilir. .
6. Guzhao, Car-T'yi ticarileştirmek için mücadele etti, ancak aynı zamanda umutlarla da dolu.
Pazar şu anda Car-T ürünlerinin satışlarının beklenenden daha az olması ve iş beklentilerinin tüm Car-T pazarının değerlemesini desteklemesinin zor olması konusunda endişeli. 2 019'da, iki Car-T ürünü 2018'e göre% 138 artış kaydetmesine rağmen, satış büyüme hızı son üç çeyrekte yavaşladı.Örnek olarak YesCarta'yı ele alalım.Amerika Birleşik Devletleri ve Avrupa'daki satışları son üç çeyrekte değişti. Aynı seviyeyi koruyun. Piyasadaki yatırımcılar genellikle umut verici yeni bir ilacın, listelemesinin ilk birkaç yılında her çeyrekte çok yüksek bir büyüme oranını sürdürmesi gerektiğine inanıyor ve Car-T'nin sektör beklentileri karamsar, özellikle Gilead, 2019'da Kite'ın bir kısmını aldı. Pazarın endişeleri genel olarak arttı. Bir çapraz yaş hücre tedavisi yöntemi olarak Car-T'nin, dönüşüm ve genişletmenin karmaşıklığı, hastanede terfi, doktor eğitimi ve sağlık sigortası ödemesi ve her etkinin kapsamlı analizi açısından geleneksel kimyasal ilaçlardan ve makromoleküler biyolojik ilaçlardan tamamen farklı olduğuna inanıyoruz. Car-T'nin satışlarına gelince, Car-T'nin piyasa görünümünün hala gelişmekte olduğuna ve pazarın bu yeni hücre terapisine daha sabırlı olması gerektiğine inanıyoruz.
Şu anda, Car-T benzeri görülmemiş bir ürün satışı ve promosyonudur.Sağlık sigortası, tıbbi sağlayıcı veya hasta yeni bir kabul ve tanınma süreci olsun, pazarın da karmaşıklığını kademeli olarak fark etmesi gerekir. Hastane sayısının ve doktorların Car-T'yi, özellikle ticarileştirilmiş Car-T ürünlerini kullanma hevesinin ürün satışları üzerinde önemli bir etkiye sahip olduğuna ve bu değişkenlerin diğer birçok faktörden etkilendiğine inanıyoruz.
6.1 Car-T tedavisi yapmaya uygun hastane sayısının ürün satışları üzerinde etkisi vardır
Piyasa, genellikle Car-T satışları için Car-T'yi uygulamaya yetkili tedavi hastanelerinin kaynaklarının öneminin farkında değildir. FDA, Car-T hücrelerinin yalnızca akredite merkezlerde kullanılmasını ve Amerika Birleşik Devletleri'ndeki tıbbi kurumların büyük bir bölümünü oluşturan onkoloji kliniklerinde henüz bulunmayan eğitimli doktorlar (HCP) tarafından sağlanmasını şart koşmaktadır. Şu anda, hücre tedavisi çoğunlukla hastanelerin kan ve kemik iliği transplantasyonu (BMT) departmanı tarafından sağlanmaktadır. Bazı hastaneler ayrıca hücre tedavisine adanmış ekipler (çoğunlukla üyeler birincil lösemi veya lenfoma ekipleridir) ve Car-T bakım hizmeti (özellikle Hasta niteliklerinin ve infüzyon sonrası yönetimin gözden geçirilmesi ve değerlendirilmesi ve meslekler arası çalışma grupları gereklidir, bu da güçlü bir kapsamlı tıbbi seviyeye ve hemşirelik yeteneklerine sahip olması gereken hastanelerin gelişmesine yol açar; Car-T, hücre tedavisi için özel veriler gerektirir Kalite yönetim ekibiyle veri raporlama ve düzenleyici izleme gerçekleştirin; enjeksiyon merkezi, FACT (2018a, 2018b) ve FDA (2018) yasal gerekliliklerini karşılamalıdır. Tüm tedavi süreci, hücre toplama, depolama, taşıma ve alımdan prosedürler ve veri gereksinimleri oluşturmuştur. Bu, hastanenin temel bilimsel araştırma yeteneklerine ve bilgi verme yeteneklerine son derece yüksek gereksinimler getirir. Bu nedenle, Car-T'nin tanıtımında hastane bir rahatlama görevi görür. Yüksek hacimli Car-T ürünleri için değerli kaynaklar özellikle önemlidir.
Geçmiş verilerden, Car-T enjeksiyon yeterliliğine sahip hastanelerin sayısının Car-T satışları ile oldukça ilişkili olduğunu ve ikisi arasındaki büyüme oranının temelde aynı olduğunu bulabiliriz. Daha sonra, küçük bir örneklemde satışları ve onaylanmış hastane sayısını tahmin etmek için ekonometrik modeli kullanırız. Bunlardan Yt + 1: t + 1 döneminde Car-T satışları. Xt: t dönemindeki onaylı hastane sayısı. Regresyon sonuçları aşağıdaki gibidir, model anlamlıdır ve uyum iyidir.
Elde edilen sonuçlar üzerinde Granger nedensellik testi yapıyoruz. Klasik regresyon modeli, verilerin sabit olmasını gerektirdiğinden, ancak bu verilerin açık bir eğilimi olduğundan, veriler arasındaki uzun vadeli dengeyi kanıtlamak ve yanlış regresyon olgusunu önlemek için eşbütünleşmeyi kanıtlamayı düşünün. Hos, hastane sayısını temsil eder. ADF testi, satışın birinci dereceden tek bir tam sayı olduğunu ve hos'un ikinci dereceden tek bir tam sayı olduğunu bulur. Fark işleme, onu birinci dereceden tek bir tam sayı yapmak için hos üzerinde gerçekleştirilir ve daha sonra bir eşbütünleşme ilişkisinin olup olmadığını doğrulamak için johansen testi kullanılır. Sonuç: d (hos) ve Satışın uzun vadeli bir denge ilişkisi vardır.
Mevcut veriler üzerinde Granger nedensellik analizi yapılamaz. Bunun nedeni, Granger nedensellik testinin iki dizi dizinin de sabit olmasını gerektirmesidir. Mevcut verilerin ikinci dereceden farkı, aynı anda örneklem büyüklüğünü azaltacak ve hastane sayısı ile karşılaştırılamayacaktır. Orijinal gerçek anlam bağlantılıdır, bu nedenle yalnızca iki değişken arasında bir denge ilişkisi olduğunu kanıtlar.
Özetle, onaylanan hastane sayısının Car-T'nin satışları üzerinde anlamlı bir etkiye sahip olduğuna inanıyoruz, ancak az miktarda veri nedeniyle, ikisi arasındaki ilişki gelecekte görülecek.
6.2 Mevcut ABD sağlık sigortası poliçeleri, doktorların Car-T'yi seçme hevesini etkiliyor
Car-T'nin mutlak etkililiği ve akademik arayışlardan hareketle, doktorların Car-T'yi kullanmak için güçlü bir motivasyona sahip olduklarını, ancak hastanelerin hala mevcut sigorta poliçeleriyle kısıtlanan ticari Car-T için düşük seviyeli kullanım aşamasında olduğunu ve hastaneleri içeride yaptığını gördük. Kayıp durumu ve klinisyenlerin hastaları kliniğe transfer etmek için nispeten daha fazla seçeneği vardır.
Mevcut pazar, sağlık sigortası poliçelerinin hastanelerin Car-T kullanma hevesi üzerindeki etkisini tam olarak anlamıyor . Birincisi, ABD sağlık sigortasının, özellikle de Medicare ve Medicaid'in karmaşıklığından kaynaklanmaktadır. İkinci olarak, Car-T tedavisi hala çeşitli ülkelerin sağlık sigortasına aktif olarak girme aşamasındadır. Pazar, artan pazar ihtimaline daha fazla önem vermektedir. Promosyonun etkisi, gelecekteki ürün hacminin itici gücünü ve olasılığını doğru bir şekilde anlamamıza yardımcı olacaktır. Şu anda, ABD sağlık sigortası sistemi esas olarak üç bölümden oluşmaktadır: biri gaziler, aktif askerler, Kızılderililer, vb. İçin kamu tarafından finanse edilen bir tıbbi sistemdir; diğeri devlet destekli Medicare ve Medicaid ve ayrıca çocuklar için devlet destekli çocuk sağlık sigortası vardır. (Devlet Çocuk Sağlık Sigortası Programı, kısaca SCHIP); Üçüncüsü ticari sağlık sigortasıdır. Car-T geri ödemesi ile ilgili olarak, ticari sigorta da Medicare ve Medicaid'den büyük ölçüde etkilendiğinden, Medicaid şu anda kapsanmamaktadır. Medicare'in temel durumunu analiz etmeye odaklanacağız.
Medicare, hastanede yatış sigortası (PartA), ayakta hasta sigortası (PartB), ticari sağlık sigorta şirketleri tarafından sağlanan sağlık sigortası avantaj programı (PartC) ve Ocak 2006'da uygulanan reçeteli ilaç planı (PartD) olmak üzere dört bölümden oluşmaktadır.
CAR-T tedavisinin fiyatı çok yüksektir, 373.000 ABD doları ile 475.000 ABD doları arasında değişmektedir, ancak hastane tedavi sağlarken başka maliyetlere maruz kalacaktır ve hastanede kalma maliyetlerinin bu kısmı hastanın durumuna göre (olumsuz reaksiyonların meydana gelip gelmediği) değişiklik gösterecektir. On binlerce dolardan yüz binlerce dolara kadar değişiyor. Şu anda, CMS, Medicare'in CAR-T tedavi maliyetlerini yeni teknoloji ek ödeme (NTAP) yoluyla hastanelere geri ödemesini gerektirmektedir. Hastaneye yatış ve ayakta tedavi için geri ödemeler farklıdır ve CMS, Ekim 2019'dan itibaren Bölüm B'nin geri ödeme düzeyini belirlemiştir. Car-T +% 6 toptan satış maliyetidir.
Hastanede yatış durumunda, Temel olarak, CART hücre tedavisi için temel geri ödeme 242.500 $ 'dır. Hastane daha sonra, kalan masrafların bir kısmını, ancak kalan masrafların% 80'inden daha azını geri ödeyebilecek sözde aykırı ödeme için başvurabilir. Bu sistem altında, hastane CART hücrelerini her yönettiğinde on binlerce ila yüz binlerce dolar kaybedecek ve belirli kayıp, belirli hastanede kalma masraflarına bağlı olacaktır.
Ayakta tedavi olması durumunda , Hastane WAC artı% 6 alacak (örneğin, Yescarta 373.000 + 2.238). Hasta, CART hücre tedavisi enjekte edildikten sonra üç gün içinde hastaneye kaldırılırsa, üç günlük CMS kuralı, geri ödeme oranını hastanede kalma oranına dönüştürecektir. DRG tarafından yönetilmeyen kanser merkezleri farklı yöntemlere göre geri ödenecek ve farklı yönergeler uygulanacaktır.
Genel olarak, mevcut MediCare geri ödeme modeline göre, hastane temelde her CAR-T tedavisi için bir kayıptır ve 300.000 ABD dolarına kadar kaybedebilir. Çoğu hastane, kayıp olsa bile hala Car-T kullanıyor.Araştırmaya gitme ve kendi yeteneklerini kanıtlama ihtiyacına ek olarak, aynı zamanda Car-T'nin etkileyici iyileştirici etkisine de dayanmaktadır.Car-T için uygun olan hastaların çoğu kemoterapi görmüş veya Diğer tedavilerle vücut zaten zayıftır ve Car-T bu hastalara yeniden doğma şansı verebilir.
6.3 Klinik araştırmalar, ticarileştirilmiş Car-T ürünleri üzerinde belirli bir ikame etkisine sahiptir.
Doktorların ticarileştirilmiş Car-T ürünlerini tercih etmesini etkileyen bir başka neden de, doktorlar için Car-T klinik kaydının alternatif seçimidir. Klinik uygulamada, doktorlar, bir hastanın tedavi planını oluşturmak için hastanın fiziksel durumuna ek olarak hastanın ekonomik yeteneğini de göz önünde bulundurmalıdırlar Klinik uygulamada, genellikle Car-T dışında ilacı olmayan, ancak hayat kurtarma önceliği nedeniyle kendi ekonomik yeteneği yetersiz olan bazı hastalar vardır. , Doktorlar, özellikle Car-T endüstrisi hala aktif beyan aşamasında olduğundan ve çok sayıda klinik araştırma yürütüldüğünden, hastaların klinik araştırmalara dahil edilmesini önermektedir.Bu, doktorların hastaların mali yükünü azaltmalarına olanak tanır (genel olarak, klinik araştırmalara girmek için Car-T'ye ödeme yapmaya gerek yoktur. Ürünün maliyeti, tedavi amacına ulaşılırken yalnızca hastanede kalma masraflarını karşılamalıdır, Amerika Birleşik Devletleri'nde ortalama sağlık sigortası öncesi 50.000 ila 100.000 ABD doları ve Çin'de yaklaşık 150.000 ABD dolarıdır). Şu anda, Amerika Birleşik Devletleri'ndeki hastaların yaklaşık% 25'i klinik araştırmalara aktarılıyor. Örnek olarak 13 Mart'taki verileri ele alırsak, Amerika Birleşik Devletleri'nde 34 katı tümör ve 80 hematom dahil olmak üzere 121 Car-T ile ilgili klinik çalışma devam ediyor. 5.295 hematom ve katı tümörü olan 1.622 kişi dahil olmak üzere toplam 6.917 kişi işe alındı. İşe alım deneyindeki hastaların% 60'ının Car-T kullandığı ve deneyin işe alım başarı oranının% 70 olduğu varsayıldığında, 13 Mart'ta işe alınan hematom hastalarının sayısı 2.224'tür. Car-T endüstrisinin yüksek hızlı beyanname döneminde olması nedeniyle, çok sayıda firmanın Ar-Ge ürünlerini ürüne dönüştürme aşamasında olduğu, bunun sonucunda da çok sayıda klinik araştırma yapılmasına neden olduğu, bu da doktorların seçimini artırdığı ve doktorları etkilediği görülmektedir. Ticari Car-T ürünlerinin seçimi.
6.4 Car-T'nin üretimi ve satışı sırasında belirli bir kayıp var
Car-T ürününün kendisinin karmaşıklığı ve hastanın fiziksel yapısı nedeniyle, Car-T'nin üretim sürecindeki kayıp büyüktür ve bu da gelecekte maliyetlerin satışa daha fazla dönüştürülmesi için yer bırakır. Car-T hastaları genellikle kendileri birçok kemoterapi ve ilaç tedavisi görmüşlerdir ve bağışıklık sistemleri zarar görmüştür. Kandaki lenfosit sayısı, Car-T hazırlama gereksinimlerini karşılamayabilir. Aynı zamanda, Car-T üretimi zaman alıcıdır Bazı hastalar Car-T'nin hazırlanmasını beklerken Car-T tedavisi için uygun olmadıkları noktaya kadar kötüleşti ve hatta öldü. Deneyime göre, hastaların bu kısmı yaklaşık% 8'dir. Aynı zamanda Car-T'nin karmaşıklığından dolayı üretim sürecinde kirlilik gibi çeşitli sorunlar yaşanabilmekte, bu da ürünlerin üretim standartlarını karşılamayan ve tek seferde hastalara teslim edilememesine neden olabilmektedir.Zuma-1 testine göre çeşitli üretim problemlerinden kaynaklanan arızaların oranı Yaklaşık 10%.
6.5 Gilead'in bozukluğu konusunda endişelenmeyin
Piyasanın Gileadin Kitenin hareketsiz Hodgkin olmayan lenfomasındaki 800 milyon dolarlık zararına ilişkin endişelerine gelince, piyasanın karamsar duygularının bu bozukluğun aşırı bir yorumu olduğuna inanıyoruz. Sebeplerimiz aşağıdaki gibidir:
Her şeyden önce, Gileadın Kite'ı satın alması bir prim taşıyor. . 1989'da kurulan nispeten genç bir ilaç devi olarak Gilead, her zaman aralıksız yenilik arayışı ve radikal tarzıyla tanınmıştır. Kite HCV Kite
KiteMCL FDABLA MCL Car-T CLL MM
Kite
7 Car-T
Car-T
7.1
Car-T FDA Car-T . Car-T FDA Car-T Car-T
Car-T Car-T 763 118 106 12 Car-T Car-T GMP Car-T Car-T
7.2 Car-T
CarCDMOCar-T Car-T DynabeadsCD3/CD28 CTS Elutra CellSaver®5(Haemonetics) GE CAR-T DNA
Car-T
CDMO CDMO Car-T 90% INDGMP -- 2020Car-T CDMO CDMO
7.3 Car-T
Car-T CMO/CDMOCAR-T Car-T
7.4 Car-T
Car-T CAR-T 50 Car-T 40 Car-T Car-T VRd++Car-T
2018 380 9.9% T 30% 20% Car-T 30%PFSCAR-TCar-T30% 50%+ 40% CAR-T 40%
100 10% 30% 50% 1 30 25% Car-T 6
8
Car-T Car-T 12 Car-T Car-T CAR-T
1600169.SH/2196.HK
/
/ T Kite PharmaGilead PharmaYesCarta B B DLBCL BPMBCL B DLBCL
21548.HK
CRO CDMO SMAB (Single-Domain Antibody Fused to Monoclonal Ab) SMAB Biotech
Janssen-Cilag International N.V. B BCMACar-T 2019 4 EMA 2019 12 ASH BCMA Car-TIb/II6 100% CAR-T Bluebird 1/10 2020 FDA 3-6
3300181.SZ- Car-T
7.85% 2014 10 30 CAR-T GPC3CD19BCMACLAUDIN18.2EGFR/EGFRVIII 11 CAR-T 5 2019 1FDA CAR-T CT053 RMAT/2ASH CT053 /ORR87.5% (21/24)CR/sCR 79.2% (19/24) 16.6 (95% CI 10.1-18.8)3EMA CAR-T CT053 PRIME 4 BCMA CAR-T FDA 5GPC3 CAR-T GPC3 NMPA
4-Car-T
2009 8 CAR-T 3
ICTCAR003 ICTCAR014 CDE FDA 6 4 1 83% CAR-T FDA IND 150 20 CAR-T 2021
5 Car-T
CAR-T T T T GMP
CAR-T GMP Car-T 20
...
Raporu almak için, lütfen Future Think Tank www.vzkoo.com'da oturum açın.
Şimdi giriş yapmak için lütfen tıklayın: "bağlantı"
