Aşı Endüstrisinde Yeni Crown Özel Çalışması: Uluslararası Halk Sağlığı Acil Durumlarında Aşı Araştırma ve Geliştirme
Raporu almak için, lütfen Future Think Tank www.vzkoo.com'da oturum açın.
1. Gözden Geçirme: Önceki PHEIC aşısı geliştirmenin sonu nedir?
1. Beş PHEIC ve iki koronavirüs salgını
31 Ocak'ta Dünya Sağlık Örgütü Genel Müdürü Tan Desai, Cenevre'de yeni koronavirüs enfeksiyonunun pnömoni salgınının "Uluslararası Önem Arz Eden Halk Sağlığı Acil Durumu" (PHEIC) oluşturduğunu açıkladı.
Dünya Sağlık Örgütü (WHO) 2005 yılında Uluslararası Önem Arz Eden Halk Sağlığı Acil Durum (PHEIC) mekanizmasını kurduğundan beri, bu yeni taç pnömoni salgınına ek olarak, toplam 5 duyuru yapılmıştır. Influenza A H1N1, 2014'te çocuk felci, 2014'te Batı Afrika'da Ebola, 2015-16'da Zika ve 2018'de başlayan Kongo'da Ebola (Temmuz 2019'da duyuruldu) .
Ayrıca, her ikisi de koronavirüsün neden olduğu 2003 SARS salgını ve 2012 ve 2015 yıllarında Orta Doğu ve Güney Kore'deki Orta Doğu Solunum Sendromu (MERS) salgınları, PHEIC olarak listelenmemiş olsa da, referans olarak kullanılabilir. önemi.
2. Aşı başarıyla onaylandı:
2.12009 H1N1 influenza: eski influenza, yeni suşlar, en hızlı aşı 3 ayda mevcuttur
İnfluenza A H1N1, domuzlarda görülen oldukça bulaşıcı bir akut solunum yolu hastalığıdır.Bir veya daha fazla domuz influenza A virüsünün neden olduğu, yüksek morbidite oranına sahip ancak düşük mortalite oranına (% 1-4) sahiptir. Nisan 2009'da H1N1 influenza Meksika'da patlak vermeye başladı Mayıs 2010'a kadar 214 ülke ve bölgede 1,3 milyondan fazla insana H1N1 bulaştı, toplam ölüm sayısı yaklaşık 18.000 ve ortalama ölüm oranı% 1.3 oldu. Ağustos 2010'da DSÖ, influenza A'nın (H1N1) pandemik döneminin sona erdiğini duyurdu.
H1N1 suşu seçildiğinde 21 Nisan 2009'dan 3 Eylül'e kadar CFDA, Pekin Kexing H1N1 influenza aşısının kayıt başvurusunu resmen onayladı, dünyanın ilk H1N1 insan aşısı yalnızca 4 Ar-Ge ve listelemeyi bir ayda tamamlayın. Bununla birlikte, bu vaka, yeni taç aşısının piyasaya sürülme süresi için sınırlı referansa sahiptir, çünkü grip aşısının hazırlanması oldukça olgun ve tam bir sürece sahiptir.
İnsanlar 1945 yılında büyük ölçekte influenza aşıları hazırlayabildiler, ancak influenza virüslerinin yüksek değişkenliği nedeniyle aşı formülasyonları da spesifik influenza virüsü suşlarına göre değişecek ve şu anda dünyada dolaşan tüm virüs suşlarını kapsamayacaktır. Bazı grip aşıları ancak birkaç yıl içinde etkili koruma sağlayabilir. Genel olarak konuşursak, dağıtımdan üretime ve büyük ölçekli dağıtıma kadar yaklaşık 6 ay sürer. Bu nedenle Dünya Sağlık Örgütü, 100'den fazla ülke ve diğer kooperatif kurumlarından alınan izleme sonuçlarına dayanarak önümüzdeki yıl dolaşımda olacak en olası virüs suşlarını tahmin edecek. İlaç firmaları buna göre aşı üretebilsin. Buna rağmen, küresel pandemik influenza aşısının koruyucu etkinliği yalnızca yaklaşık% 60'tır ve yıllık üretim kapasitesi yalnızca 3 milyar dozdur.
Yurtiçinde üretilen H1N1 influenza aşısı, tavuk embriyolarını aşılamak için Dünya Sağlık Örgütü (WHO) (aşı üretim suşu) tarafından önerilen H1N1 influenza virüsü suşunu kullanır ve virüs yetiştirme, virüs sıvı hasadı, virüs inaktivasyonu, konsantrasyon, saflaştırma ve lizizden sonra hazırlanır. yapmak. 19 Kasım 2009 itibariyle Dünya Sağlık Örgütü, yaklaşık 40 ülkeden ulusal H1N1 pandemik aşı kampanyaları yürüten 16 ülkeden aşı bilgilerini aldı. Bu 16 ülkeden alınan bilgilere dayanarak DSÖ, yaklaşık 80 milyon dozun dağıtıldığını tahmin etmektedir.
2.22014 yılında poliomyelia: mevcut aşılar bağlamında yerel bir bölge tarafından tetiklenen bir halk sağlığı olayı
İkinci PHEIC, Mayıs 2014'te DSÖ tarafından açıklanan çocuk felci salgınıydı. Yeni aşıların geliştirilmesi bu PHEIC'de yer almamaktadır çünkü bu PHEIC Küresel çocuk felci salgınının temelde kontrol altına alındığı ve DSÖ'nün aşılarla önlenebilecek bu hastalığı mümkün olan en kısa sürede ortadan kaldırmayı umduğu varsayımı altında Bununla birlikte, tek tek ülkelerdeki vaka sayısındaki ani artış ve diğer ülkelere ihraç edilen çok sayıda vakanın ortaya çıkması nedeniyle, dünyanın pek çok yerinde insanlar artık çocuk felcine karşı bağışıklığa sahip değil. Bu PHEIC hala geçerlidir.
İki tür çocuk felci aşısı vardır: zayıflatılmış çocuk felci aşısı (OPV) ve etkisizleştirilmiş çocuk felci aşısı (IPV). OPV ucuz ve yönetimi kolaydır ve aşılayıcılar dışındaki kişilere bağışıklığı yayabilir. Bununla birlikte, aşı virüsü var olduğunda ve aşılanan popülasyonda uzun süre yayıldığında, mutasyon virüsü yeniden aktive edebilir ve çocuk felcinden türetilmiş suşlar üretebilir Nadir durumlarda, OPV aşılanan popülasyonda çocuk felcine de neden olabilir. Enflamasyon veya inatçı asemptomatik enfeksiyon. IPV, bu riskler olmadan inaktive edilmiş bir durumdadır. IPV daha pahalıdır ve teslimat lojistiği daha zordur.
Çocuk felci vakası olmayan ancak çatışma ve hassas sağlık sistemlerinden muzdarip çok sayıda ülke olduğu göz önüne alındığında, bu ülkelerdeki rutin aşılama hizmetleri ciddi biçimde kesintiye uğramıştır ve yeniden enfeksiyon riski yüksektir. Daha fazla uluslararası yayılmanın sonuçları özellikle ciddidir. İthal edilen vahşi poliovirüsler yeniden ortaya çıkarsa, bu ülkelerin etkili bir şekilde yanıt vermesi zor olacaktır. Ulusal sınırlar boyunca birçok yayılma ile DSÖ, her epidemiyolojik alanda virüsün yayılmasının kesintiye uğramasını hızlandırmak için koordineli bir bölgesel yaklaşımı teşvik etmiştir.
2.3 Ebola virüsü: Cansino, 17'de yerel acil durum rezervleri için onaylandı ve Merck, 19'da büyük ölçekte onaylandı.
Zairein Ebola virüsü (EBOV) ilk olarak Zaire Cumhuriyetinde (şimdi Kongo Demokratik Cumhuriyeti) 1976da keşfedildi ve o zamandan beri Afrikada birçok kez ortaya çıktı. DSÖ, sırasıyla 2014 ve 2019 yıllarında Ebola virüsünün neden olduğu iki PHEIC olayını duyurdu.
Şimdiye kadar, dünyada sadece iki Ebola aşısı, Merck tarafından üretilen Ervebo ve Cansino tarafından geliştirilen rekombinant Ebola aşısı olmak üzere tescil başvurusu aldı. Bunların arasında Ervebo, 2019 yılında Avrupa İlaç Ajansı ve ABD FDA'dan pazarlama tescil başvuruları aldı ve Demokratik Kongo Cumhuriyeti dahil dört Afrika ülkesinde tescil için onaylandı; Cansino rekombinant Ebola aşısı 2017'de yayınlandı Acil kullanım ve ulusal rezerv için Ekim 2010'da Çin'in CFDA'sından yeni ilaç tescil onayı alındı. Her iki Ebola aşısının Faz I klinik denemeleri 2014 yılında gerçekleştirilmiştir. Buna ek olarak, GSK ve Johnson & Johnson, Ebola aşılarının klinik denemelerini başlatan ilk şirketler arasındadır. Johnson & Johnson, Faz III klinik denemelerini tamamlamıştır ve pazarlama onayı için başvuru aşamasındadır. GSK, Ebola aşılarının klinik denemelerini başlatan ilk şirketlerden biridir. Klinik veriler henüz yayınlanmadı.
Merckin Ervebo'su v920 (rVSVG-ZEBOV-GP) olarak adlandırılır. Zaire'yi ifade etmek için genetik olarak tasarlanmış veziküler stomatit virüsünden (VSV) oluşan replikasyon yetkin bir rekombinant Ebola aşısıdır. Ebola virüsüne karşı nötralize edici bir bağışıklık tepkisine neden olan Ebola virüsünün glikoproteini.
Rekombinant Ebola aşısı, Halk Kurtuluş Ordusu Askeri Tıp Bilimleri Akademisi Biyomühendislik Enstitüsü'nden Chen Wei'nin ekibi ve Tianjin Kangsino Biotechnology Co., Ltd. tarafından bağımsız olarak geliştirildi. Aşı, bir antijen olarak Ebola virüsünün GP proteinini sentezlemek için genetik mühendisliği kullanılarak yapılır.Ebola virüsü ile doğrudan temastan kaçının.Protein toksik değildir, bu nedenle güvenlidir. Aşı, 2-8 ° C'de uzun süre saklanabilen, 37 ° C'de 3 hafta stabil bir şekilde saklanabilen dondurularak kurutulmuş toz formundadır.Soğuk zincir şartlarının zor olduğu bölgelerde kullanım için daha uygundur.
Johnson & Johnsonın Ebola önleyici aşı programı iki enjeksiyona bölünmüştür: (1) İlk enjeksiyon Janssenin AdVac teknolojisine dayalı olarak geliştirilen Ad26.ZEBOVdur; (2) Yaklaşık 8 hafta sonra, ikinci MVA-BN- enjeksiyonu Filo, aşı Bavyera Nordic'in MVA-BN teknolojisine dayanıyor. Şu anda Johnson & Johnson, denetim için gerekli olan verileri FDA ile tartışıyor ve Afrika ülkelerinde yukarıdaki aşı programlarını kaydetmek için WHO ile işbirliği yapıyor.
3. Aşı halen araştırma ve geliştirme / geliştirme aşamasındadır:
3.12015'te Zika: Olağanüstü hal 2016 sonunda kaldırıldı ve aşılar hala geliştiriliyor
Mayıs 2015'te Brezilya, doğrulanmış ilk yerel Zika virüs enfeksiyonu vakasını bildirdi.Ertesi yıl, salgın Brezilya'da ve Amerika'daki birçok ülkede hızla yayıldı. WHO Amerika Ofisi'nden alınan bir rapora göre, Zika salgını Amerika'da 532 bin enfeksiyona ve yaklaşık 175.000 doğrulanmış vakaya neden oldu. Zika virüsü, Flaviviridae ailesinin flavivirüs cinsine aittir ve esas olarak sivrisinek vektörleri aracılığıyla bulaşır. Klinik analiz, Zika virüs enfeksiyonunun yetişkinlerde neonatal mikrosefali ve Guillain-Barre sendromu gibi nörolojik hastalıklarla önemli ölçüde ilişkili olduğunu göstermektedir. Hayvan deneyleri, Zika virüsünün beyne bulaşabileceğini, sinir dokusuna zarar verebileceğini ve mikrosefali ve diğer semptomlara neden olabileceğini göstermiştir. 2016 yılının sonunda Dünya Sağlık Örgütü, Zika salgını acil durumunu kaldırdı. Şu anda, onaylanmış bir koruyucu aşı bulunmamaktadır.
Mart 2016'daki bir DSÖ raporu, 18 Zika virüs aşısının geliştirilmekte olduğunun bilindiğini ve bu aşıların en hızlı ilerlemesinin yalnızca klinik öncesi gelişimde olduğunu gösterdi. 20 Mart 2020 itibariyle, NIH klinik araştırma bilgi sisteminde, Amerika Birleşik Devletleri'ndeki Cerus Corporation'ın klinik aşama III'e girdiği ve geri kalanı aşama I'de olan en az 9 Zika aşısıyla ilgili çalışmaların halen devam ettiğini görebiliriz. sahne.
3.2 MERS-Cov: ilk olarak 2012'de Suudi Arabistan'da yayınlandı ve 19'da yayınlanan aşama I verileri
MERS-CoV (Orta Doğu Solunum Sendromu, kısaca MERS) bilinen altıncı insan koronavirüsüdür. MERS virüsü ilk olarak 2012'de Suudi Arabistan'da keşfedildiğinden beri, 7 yıl boyunca sürekli olarak sporadik bulaşıcı hastalıklara neden oldu. Mayıs-Temmuz 2015 arasında, Güney Kore'de ithal edilen bir MERS-CoV vakası 186 enfeksiyon ve 35 ölümle sonuçlandı.Doğrudan ve dolaylı ekonomik kayıplar 10 milyar ABD dolarına ulaştı. 24 Aralık 2015 saat 00: 00'da Güney Kore, MERS salgınının sona erdiğini duyurdu.
Bununla birlikte, MERS aşısının ilerlemesi nispeten yavaştır. 2015'te ABD'li araştırmacılar, MERS aşısının hayvan deneylerinde iyi bir etkiye sahip olduğunu duyurdu. 2016 aşı temel akademik dergisi "Aşı" na göre, 5 teknoloji platformunda en az 13 şirket MERS aşıları geliştiriyordu. Klinik denemelerin ilk aşamasına yalnızca bir DNA aşısı girdi ve diğerlerinin tümü preklinik aşamadaydı. Inovio ve GeneOne Life Science tarafından ortaklaşa geliştirilen MERS virüs aşısının (GLS-5300) Faz I klinik denemesinin sonuçları, 2019 yılına kadar "The Lancet Infectious Diseases" olarak rapor edildi. 20 Mart 2020 itibariyle, Ulusal Sağlık Enstitüleri NIH'nin klinik araştırma bilgi sisteminde en az 8 MERS aşısı ile ilgili çalışmayı elde ettik ve en hızlı gelişmiş aşı klinik faz II'ye girdi.
3.32003'teki SARS: Salgın sona erdiğinde çoğu proje kapatıldı
16 Kasım 2002'de Guangdong, Foshan'da ilk SARS vakası keşfedildi. 28 Nisan 2003 itibariyle Pekin'de toplam 1.199 doğrulanmış vaka ve 59 ölüm vardı. 8 Haziran 2003'te Pekin, ilk kez sıfır yeni SARS vakası başlattı. 24 Haziran 2003'te Dünya Sağlık Örgütü, Pekin'in SARS'tan etkilenen bölgeler listesinden çıkarıldığını duyurdu.
Bununla birlikte, teknik sınırlamalar nedeniyle, o dönemde aşı türlerinin seçimi çok sınırlıydı ve geliştirme süreci nispeten yavaştı. Nisan 2003'te, merkezi hükümet uyuşturucu araştırma ve geliştirme için 2 milyar SARS önleme fonu kurdu Haziran ayı itibarıyla açıklanan biyolojik ilaç sayısı 206'ya, aşı araştırma ve geliştirme projeleri ise 26'ya ulaştı. Guangzhou, SARS aşılarının üretimi için bir biyoteknoloji parkı bile kurdu. SARS salgını temelde 2003 yazında sona erdi ve SARS ile ilgili tüm yerli Ar-Ge projeleri askıya alındı.
5 Aralık 2004 tarihinde, Çin Bilim ve Teknoloji Bakanlığı, Sağlık Bakanlığı ve Devlet Gıda ve İlaç İdaresi, üç ajans tarafından ortaklaşa düzenlenen SARS etkisizleştirilmiş aşının Faz I klinik çalışmasının sonuçlarını ortaklaşa açıkladı. Bu, Faz I klinik denemelerini tamamlayan dünyanın ilk SARS aşısıdır, ancak SARS salgınının sona ermesinin üzerinden bir buçuk yıl geçti.
O zamandan beri birçok vakıf, ilaç şirketi ve hükümet, Ar-Ge kurumlarına fon sağlamayı art arda durdurdu. Ulusal Sağlık Enstitüleri Klinik Bilgi Veritabanına göre, SARS virüs aşısı denemelerinin yalnızca üç kaydı vardır. Bunlardan ikisi geri çekildi ve yapılamadı; diğeri 2007'de klinik denemelerin ilk aşamasını tamamladı ve ardından aniden sona erdi, sadece klinik hastaları işe almanın zorluğu nedeniyle değil, aynı zamanda ilgili aşı pazarının artık mevcut olmaması, ticari ve bilimsel araştırmalar nedeniyle Motivasyon kayboldu.
2. Teknoloji: Mevcut yeni taç aşısının ana teknik yolları nelerdir?
1. Etkisizleştirilmiş aşılar
İnaktive edilmiş aşı: Sağlam virüsten oluşur ve patojenite kaybı, virüsün immünojenisitesinin tamamını veya bir kısmını korur.Aşılamadan sonra, virüs antijeni, vücudu bir immün yanıt üretmesi ve koruyucu bir etki elde etmesi için uyarabilir. Etkisizleştirilmiş aşıların aşağıdaki adımlardan geçmesi gerekir: ilk olarak, virüsün özelliklerini temsil eden ve yüksek titreye sahip ve stabil olan ve gelecekteki seri aşı üretimi için bir tohum bankası oluşturmak için kullanılacak bir virüs elde etmek için uygun hücreler üzerinde virüs suşlarının yetiştirilmesi ve taranması. Aday aşılar yetiştirme, inaktivasyon, saflaştırma gibi süreçlerle hazırlanır ve süreç nispeten basittir, geleneksel ve klasik bir aşı hazırlama yöntemi.
Ana engel iki noktada yatmaktadır: (1) Yeni koronavirüsün patojenik mekanizması ve immünolojik mekanizması henüz derinlemesine değildir ve inaktive edilmiş tüm virüs zararlı bileşenler taşıyabilir; (2) Mevcut canlı virüs kültürü P3 biyogüvenlik koşullarını gerektirir Üretim kapasitesi sınırlı olacaktır.
2. Rekombinant alt birim aşısı (rekombinant protein aşısı)
Rekombinant alt birim aşısı: Belirli bir virüsün hedef antijen geni, bir ekspresyon vektörü üzerinde yapılandırılır ve oluşturulan ekspresyon protein vektörü, bakteri, maya veya memeli veya böcek hücrelerine dönüştürülür.Belirli indüksiyon koşulları altında, büyük miktarda ekspresyon Antijen proteini, saflaştırmadan sonra hazırlanan aşı.
Rekombinant protein aşıları, uzun vadeli ve geniş ölçekli depolama için uygundur, ancak genellikle küçük boyutludur ve immünojeniklik bakımından zayıftır, immünojenisitelerini artırmak için bazı yeni teknik metotlar ve adjuvanlar gereklidir. Yapım ve tasarım ve etkinlik değerlendirmesi anahtardır.
Çin Bilimler Akademisi, Zhifei Biyoloji ve Mikrobiyoloji Enstitüsü tarafından ortaklaşa geliştirilen yeni taç aşı, rekombinant protein teknolojisini kullanıyor.
3. Adenovirüs vektör aşısı
Adenovirüs vektör aşısı: Adenovirüs, koruyucu antijen genlerini adenovirüs genomuna yeniden birleştirmek için bir taşıyıcı olarak ve koruyucu antijen genlerini ifade edebilen rekombinant adenovirüsten yapılmış bir aşı olarak kullanılır.
Adenovirüs vektörlerinin karşılaşabileceği sorun, vektörün kendisinin bağışıklık tepkisidir. Vücutta önceden var olan taşıyıcı bağışıklığı, taşıyıcı aşının başlangıçtaki bağışıklık etkisini etkileyecek ve taşıyıcı aşılamayla oluşturulan taşıyıcı bağışıklık tepkisi, aşının yeniden bağışıklılaştırma etkisini etkileyecektir. Çalışmalar, Merck'in HIV aşısı IIb klinik denemesinin başarısızlığının deneklerdeki yüksek seviyelerde adenovirüs antikorları ile ilişkili olabileceğini göstermiştir.
Cansino ve Askeri Bilimler Akademisi tarafından ortaklaşa geliştirilen yeni koronavirüs aşısı, yeni koronavirüs S proteinini ifade etmek için adenovirüs vektör platform teknolojisini kullanıyor. Cansino tarafından onaylanan Ebola aşısı da adenovirüs vektör platformuna dayanmaktadır.
4. Zayıflatılmış influenza virüsü vektör aşısı
Zayıflatılmış grip virüsü vektör aşısı: zayıflatılmış influenza virüsünü taşıyıcı olarak kullanmak, S proteini taşımak, vücudu iki virüse karşı antikorlar üretmek için birlikte uyarmak.
5. Nükleik asit aşısı (gen aşısı)
Nükleik asit aşıları, RNA aşıları ve DNA aşılarını içerir En büyük avantajı, hızlı bir şekilde hazırlanabilmeleri ve iyi bir güvenliğe sahip olmalarıdır.Ancak, şu anda piyasada benzer insan aşıları bulunmamaktadır.
mRNA aşısı: çalışma prensibi, hücrelere antijen proteinleri yapma talimatlarını taşıyan mRNA'nın insan vücuduna girdikten sonra hücreler tarafından yutulması ve hücrelerdeki protein üretim fabrikasının talimatlara göre antijen proteinlerini üretmesi ve böylece bağışıklık sistemini aktive etmesi ve spesifik bir bağışıklık tepkisine neden olmasıdır. .
mRNA, vücudun kendi hücrelerine bir bağışıklık tepkisini tetiklemek için virüsten belirli proteinleri sentezlemesi talimatını veren genetik kodla nükleik asit (ilaç / aşı) üretmek için virüsün veya proteininin gerçek bir örneğini gerektirmez. Bu nedenle, geleneksel aşılarla karşılaştırıldığında, bu teknoloji geliştirme ve üretimde daha hızlıdır.Kısa sürede önemli viral hedefleri hedefleyebilir, çeşitli farklı antijen dizileriyle mRNA'ları sentezleyebilir ve aşı hazırlamak için yeni ilaç yükleme teknolojileri ile birleşebilir.
Bu yeni taç aşısının araştırılması ve geliştirilmesi için Moderna, Biontech (Fosun Pharma, Pfizer ile işbirliği), Guanhao Biyoloji (ZY ile işbirliği) ve yerli mikropların tümü mRNA teknolojisini kullanıyor. Kangtai Bio (kooperatif Inovio, Ai Diweixin) aşı geliştirmek için DNA teknolojisini kullanıyor.
3. Onay: Ar-Ge'den listelemeye kadar neler yapılması gerekiyor?
1. Çin ve ABD'yi örnek olarak alın: aşı onay süreci
1.1 Aşı araştırma ve geliştirmeden Çin'de piyasaya sürülmeye kadar tüm süreç
Aşı ürünlerinin araştırılması ve geliştirilmesi temel olarak iki aşamaya ayrılmıştır: klinik öncesi araştırma ve klinik araştırma. Spesifik süreç aşağıdaki gibidir:
Klinik öncesi çalışmalar: Aşı suşu / hücre tohum bankasının kurulması, üretim süreci araştırması, kalite araştırması, stabilite araştırması, hayvan güvenliği değerlendirmesi ve etkinlik değerlendirmesi ve klinik deneme programları dahil. Örnek olarak virüs aşıları alındığında, laboratuvar aşaması, suş taraması, gerekli suş zayıflatması, kültürlenmiş hücre matrisine suş adaptasyonu ve geçiş işlemi sırasında stabilite çalışmaları, ayrıca proses kalite stabilitesini keşfetmeyi, hayvan modellerini oluşturmayı vb. Gerektirir. . Sürecin kontrol edilebilir olması, kalitenin sabit olması ve başlangıçta güvenlik ve etkililiğin belirtilmesi koşuluyla, klinik araştırmalar için Devlet İlaç İdaresine başvuruda bulunulabilir.
Klinik Uygulama: İşletmelerin, eczacılık, farmakoloji ve toksikoloji, klinik vb. Gibi farklı uzmanlık alanlarına ait araştırma materyallerini Devlet İlaç İdaresine sunmaları gerekir. Biyolojik ürün eczacılığı, farmakoloji, toksikoloji, klinik ve diğer ilgili alanlardaki uzmanlar, ulusal "İlaç Tesciline Yönelik İdari Önlemler" ve aşılarla ilgili teknik değerlendirme gerekliliklerine göre teknik incelemeler yapacak ve gereksinimleri karşılayan aşı klinik araştırma onay belgelerini alacaktır.
Klinik araştırma kurumu başvurusu: Aşının klinik onayını aldıktan sonra işletme, Tek Kullanımlık Aşı Klinik Deneme Kurumlarının Akreditasyonuna İlişkin Ulusal Yönetmeliklere uygun olarak nitelikli klinik araştırma merkezleri ve klinik araştırmacılar seçer ve bir aşı klinik araştırma kurumunun akreditasyonu için düzenleyici makama başvuruda bulunur. Devlet İlaç İdaresi, klinik araştırmalar yapılmadan önce klinik araştırma kurumları için bir kerelik onay verir. Klinik deneylerde kullanılan numuneler, Ulusal İyi Üretim Uygulaması (GMP) gerekliliklerini karşılayan bir fabrikada üretilmeli ve işletmenin kendi kendine denetim sonuçları ve Çin Denetim Enstitüsü denetim sonuçları kalifiye olmalıdır.
Faz I klinik araştırmalar: İnsan güvenliğinin ön araştırması, genel konu sayısı onlarca ile yüzler arasındadır. İnsanlarda ilk kez Faz I klinik araştırmalar yürütmenin önemi göz önüne alındığında, devlet "İlaç Faz I Klinik Araştırmalarının Yönetimi için Kılavuz İlkeler" yayınladı.
Faz II klinik araştırma: Esas olarak aşının dozu üzerine keşif araştırması yapmak ve ayrıca popülasyonun daha da genişlemesinden sonra etkililiğin ve güvenliğin ön değerlendirmesini yapmak. Genel olarak, yüzlerce ila binlerce konu vardır.
Faz III klinik araştırma: Aşının etkinliğini ve güvenliğini kapsamlı bir şekilde değerlendirmek için randomize, körleştirilmiş, plasebo kontrollü (veya kontrollü aşı) bir tasarım kullanılır Genel denek sayısı binler ile onbinler arasında değişir. Bu aşama, aşının pazarlama onayının temelidir. Kritik aşama III klinik araştırması beklenen klinik koruma etkisine ulaşırsa ve güvenlik iyiyse, işletme klinik verileri ve malzemeleri üretim için beyan etmek üzere ulusal ilaç düzenleme otoritesine sunabilir.
Üretim onayı: Aşı klinik denemesini tamamladıktan sonra işletme, Devlet Gıda ve İlaç İdaresinin ilgili gerekliliklerine uygun olarak üretim onayı için başvuracaktır. Uzman incelemesinden sonra aşının güvenli, etkili ve kalite açısından kontrol edilebilir olduğu kabul edilir ve klinik veri doğrulamasından sonra, Devlet İlaç İdaresi işletmeye bir yerinde inceleme bildirimi yayınlayacaktır. İşletme, 180 gün içinde GMP gereksinimlerini karşılayan bir üretim atölyesi hazırlayacaktır.Teftiş ekibi tarafından yapılan denetim sırasında, üç parti üretim atölyesi sistem doğrulaması ve üç parti aşı tutarlılık sistemi doğrulaması yapılacaktır.Teyit, besleme materyalleri dahil olmak üzere tüm üretim sürecinin sistematik ve dinamik bir doğrulamasıdır. Başlangıçtan son ürünün her bir üretim bağlantısının oluşumuna kadar tüm süreç kontrolünü, örneklemeyi ve anahtar ara ürünlerin doğrulanmasını uygulayın. Muayene ekibi, üç grup muayene sırasında ürün numunelerini mühürleyecek ve doğrulama için Çin Muayene Enstitüsüne gönderecektir. Çin Muayene Enstitüsü tarafından yapılan tetkikin kalifiye olduktan sonra, Devlet İlaç İdaresi yerinde dinamik muayene sonuçları, Çin Muayene Enstitüsünün tetkik sonuçları ve tescil inceleme görüşlerinin üçü bir arada kapsamlı bir değerlendirmesini yapacak ve güvenli, etkili, orijinal ve kalite kontrol edilebilir olduğu düşünülen ürünleri değerlendirecektir. Aşılar için, kalite standartları, üretim süreçleri ve kullanım için talimatlar / etiketlerle birlikte işletmelere üretim onay belgeleri verilecektir. Aşı, ancak işletme üretim onayını aldıktan sonra GMP atölyesinde üretilebilir.
Aşı pazarlandıktan sonra, pazardan sonra nüfusu genişletmek için faz IV klinik çalışmalar ve gözlemler yapılacak ve aşının daha geniş bir popülasyondaki güvenliği ve etkinliği sürekli olarak değerlendirilecektir.
1.2 Aşılar için ABD onay süreci
FDA'nın Biyolojik Değerlendirme ve Araştırma Merkezi (CBER), Amerika Birleşik Devletleri'ndeki aşıları denetler. Aşılar için düzenleyici otorite, esas olarak Halk Sağlığı Hizmetleri Yasasının 351. bölümünde ve Federal Gıda, İlaç ve Kozmetik Yasasının belirli bölümlerinde yer almaktadır. Aşıların klinik gelişimi, ilaçlar ve diğer biyolojik ajanlarla aynı genel yaklaşımı izler.
Yeni İlaç Araştırma Uygulaması (IND): IND, aşıları ve bunların üretim yöntemlerini, kalite kontrol testlerini ve hayvan deneylerinde aşının güvenliği ve koruyucu bir bağışıklık tepkisi (immünojenisite) sağlama yeteneği hakkındaki bilgileri ve ayrıca insan araştırmaları için önerilen klinik protokolü içerir.
Pazar öncesi (ön lisans) aşı klinik denemeleri , Genellikle üç aşamada:
Aşama I klinik: Sağlıklı gönüllüler için temel amaç, yeni ilacın insan vücudu üzerindeki güvenliğini, yan etkilere yol açıp açmadığını, ilk farmakokinetiğini (Farmakokinetik) ve ilacın dağılımı, emilimi, metabolizması ve atılımını gözlemlemektir.
Faz II klinik: Az sayıda hasta için temel amaç, yeni ilaçların etkinliğini anlamak, farmakolojik çalışmalar yapmak, ilaçların etkinliğini belirlemek için kullanımı, kısa vadeli toksisitesini ve ilaç etkileşimlerini belirlemektir.Aynı zamanda güvenlik ve yan etkiler de yakından gözlemlenmelidir.
Faz III klinik: Çoğu hasta için amaç, ilaçların güvenliğini ve etkinliğini kapsamlı bir şekilde incelemektir. Farklı insan grupları, farklı dozajlar, diğer ilaçlarla etkileşimler ve uzun etkili ilaçların yan etkileri için deneyler yapılmaktadır.
Biyolojik Ürünler Lisans Başvurusu (BLA): Üçüncü klinik aşamayı başarıyla tamamladıktan sonra, BLA sunulabilir. BLA, risk / fayda değerlendirmelerini yürütmek ve ilacın onaylanmasını tavsiye etmek veya buna itiraz etmek için multidisipliner FDA inceleme ekibine gerekli etkinlik ve güvenlik bilgilerini sağlamalıdır.
FDA yeni endikasyon için lisans başvurusunu gözden geçirdikten sonra, sponsor ve FDA bulgularını Aşı ve İlgili Biyolojik Ürünler Danışma Komitesine (VRBPAC) sunabilir. Bu FDA dışı uzman komitesi (bilim adamları, doktorlar, biyoistatistikçiler ve tüketici temsilcileri) ajansa önerilen endikasyonlar için aşıların güvenliği ve etkinliği konusunda tavsiyelerde bulunur. Ayrıca bu aşamada, üretim tesislerinin ve başlıca klinik araştırma üslerinin ABD FDA yerinde denetimini (Denetim) geçmek gerekir.
2. Büyük halk sağlığı acil durumlarında onay
2.1 Çin'deki acil durumlarda aşı yönetiminin yasal dayanağı
En son "Çin Halk Cumhuriyeti Aşı Yönetimi Yasası" nda, büyük halk sağlığı acil durumlarına ilişkin düzenlemeler aşağıdaki gibidir:
Büyük halk sağlığı acil durumlarına yanıt olarak acilen ihtiyaç duyulan aşılar için, tescil başvurusu, parti düzenlemesi, kullanım kapsamı ve zaman sınırı için acil durum onay temeli olduğu, ancak aşının güvenliği ve etkinliğinin onaylanmadan önce sağlanması gerektiği görülebilir. Piyasadaki insanların toplu aşılaması için klinik denemeler hala hafife alınamayacak önemli bir aşamadır.
2.2 FDA'nın acil kullanım izni (EUA) ve sempatik ilaç sistemi
Acil kullanım yetkisi (EUA, acil kullanım yetkisi) Onaylanmamış tıbbi ürünlerin acil kullanımına veya bir halk sağlığı acil durumu altında onaylı ürünlerin onaylanmamış kullanımına atıfta bulunur. ABD Gıda ve İlaç Dairesi, hastalıkların teşhisi, tedavisi ve önlenmesinde acil kullanım için belirli tıbbi ürünlere (ilaçlar, biyolojik ürünler ve tıbbi cihazlar) yetki verebilir.
Şu an itibariyle, bu yeni taç salgınında, FDA yalnızca in vitro tanı cihazlarının ve kişisel koruyucu tıbbi ekipmanın onayında EUA yetkisini kullanmıştır.
İlacın şefkatli kullanımı: Genişletilmiş erişim veya Ön onay erişimi olarak da bilinen, yani halen araştırma aşamasında olan ilaçlar, ciddi veya yaşamı tehdit eden hastalıkları olan hastalara klinik araştırmalar dışında verilmektedir. Amerika Birleşik Devletleri ve Avrupa Birliği yasa ve yönetmeliklerinde, ilaçların sempatik kullanımı şartları açıkça belirtilmiştir.
İlaçların sempatik kullanımı için başvurmanın iki yolu vardır, yani destekleyici (üretici) veya araştırmacı tek başına sempatik bir IND sunar veya mevcut bir IND'ye ek olarak sempatik bir kullanım planı sunar. Bir doktor (araştırmacı) bir başvuruda bulunursa, başvuru formunu gerektiği gibi doldurmalı ve araştırma ilacının üreticisinden bir izin mektubu almalıdır. Sempatik ilaç tedavisi de etik kurul tarafından onaylanmalı ve hastanın bilgilendirilmiş onamı alınmalıdır.
Sempatik ilaç tedavisi, belirli hastalıkların, belirli grupların ve belirli koşulların tedavisi ile sınırlıdır ve katı uygulama prosedürleri gerektirir. Sempatik ilaç sadece yasal olarak geçerli koşulları karşılamakla kalmamalı, aynı zamanda belirli hastalara uygulanmadan önce hastalar, pratisyen hekimler, etik inceleme komiteleri, şirketler ve düzenleyici otoriteler tarafından onaylanmalıdır.
4. Finansman: İlaç şirketleri aşının doğuşuna katkıda bulunmaya ne kadar isteklidir?
1. Yatırım: Tüm aşı geliştirme sürecinin maliyeti genellikle 500 milyon ABD dolarının üzerindedir
Yeni bir aşının araştırma ve geliştirme maliyeti, üreticiye ve aşıya bağlı olarak genellikle 500 milyon ila 2,1 milyar ABD doları arasındadır.
Merck-Ebola aşısı: Kasım 2014'te Merck, Ebola aşısının geliştirilmesini devralmak ve klinik denemeleri başlatmak için Newlink'e 50 milyon ABD Doları tutarında patent ücreti ödedi. O zamandan beri ABD Biyomedikal Gelişmiş Araştırma ve Geliştirme Ajansı (BARDA), Merck'i desteklemek için 175 milyon ABD Dolarından fazla yatırım yaptı. Gramın Ebola aşısı araştırması.
Johnson & Johnson-Ebola aşısı: Ekim 2014 itibarıyla Johnson & Johnson, bir Ebola aşısının geliştirilmesi için yaklaşık 200 milyon ABD doları yatırım yapmıştır. Ocak 2015'te, Avrupa Birliği'nin yenilikçi uyuşturucu araştırma ve geliştirme merkezi, buna 116 milyon ABD doları ek yatırım yaptı. BARDA ayrıca 2015 ve 2017 yıllarında 69 milyon ABD Doları ve 44 milyon ABD Doları değerinde geliştirme fonu imzaladı.
Inovio-MERS aşısı: 2018 yılında, Grip Hazırlık İnovasyon İttifakı (CEPI) 56 milyon yuan finanse etti. Şu anda klinik MERS aşısının ikinci aşamasına giriliyor.
2. Ödül: Zamanında olmak çok önemlidir
3 Eylül 2009'da Beijing Kexing'in H1N1 grip aşısı CFDA kaydı için onaylandı ve H1N1 için dünyanın ilk insan aşısı oldu. O yılın sonunda, Kexing Biotechnology sadece bir çeyrekte 10.08 milyon doz H1N1 aşısı satarak 29.7 milyon ABD doları (yaklaşık 207 milyon RMB) gelir elde etti.
Ancak 2010 yılında Kexing Biotech'in yıllık H1N1 aşısı satışı 7,2 milyon ABD dolarına düştü. Bunun iki ana sebebi var: (1) 2010'da küresel salgının gerilemesi ile aşılama talebi önemli ölçüde azaldı. (2) Çin'deki aşıların sınıflandırılması ve denetimi ile ilgili. 2009'da H1N1 gribi patlak verdiğinde, hükümet acilen aşı satın aldı ve bunları ücretsiz olarak aşıladı. Ancak 2010'da salgın grip küresel olarak azaldığında, H1N1 aşıları hemen ikinci kategoriye dahil edildi ve hükümet artık bunları satın almıyor. İnsanlar masrafları kendilerine ve gönüllü olarak aşılanacak. Sonra önemli ölçüde düştü.
Bu nedenle, aşıların güncelliği ve ticari fizibilitesi de ilaç şirketlerinin araştırma ve geliştirmeye yatırım yapmaları için dikkat edilmesi gereken hususlardan biridir.
...
(Rapor kaynağı: Chuancai Securities)
Raporu almak için, lütfen Future Think Tank www.vzkoo.com'da oturum açın.
Şimdi giriş yapmak için lütfen tıklayın: "bağlantı"
