2017 Nobel Ödülü | Biyolojik saatin çalışma mekanizması nedir?
2017 Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü üç Amerikalı genetikçi Jeffrey C.Hall, Michael Rosbash ve Michael W. Young'a verildi. Kontrol bulundu Sirkadiyen ritmin moleküler mekanizması .
Dünyadaki yaşam, dünyanın dönüşüne uyum sağlar. Uzun yıllardır, insanlar da dahil olmak üzere organizmaların, günlük yaşamın düzenli ritmine katılmalarına ve uyum sağlamalarına yardımcı olacak iç biyolojik saatlerine sahip olduklarını biliyoruz. Peki bu biyolojik saatin çalışma mekanizması tam olarak nedir? Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash ve Michael W. Young biyolojik saatimizin iç kısımlarına baktılar ve iç çalışma mekanizmasını açıklığa kavuşturdular. Bulguları, bitkilerin, hayvanların ve insanların biyolojik ritimlerini dünyanın dönüşüyle senkronize olacak şekilde nasıl ayarladıklarını açıklıyor.
Bu yılın Nobel Ödülü sahipleri, Meyve sineği Biyolojik bir model olarak, normal günlük biyolojik ritimleri kontrol eden bir gen ondan izole edildi. Deneyler, bu gen tarafından kodlanan proteinin geceleri hücrelerde biriktiğini ve daha sonra gün içinde bozunduğunu göstermiştir. Daha sonra, bu mekanizmada başka protein bileşenlerini de keşfettiler ve hücredeki kendi kendine devam eden biyolojik saati kontrol eden mekanizmanın ortaya çıkmasına izin verdiler. Artık biyolojik saatin diğer çok hücreli organizmaların (insanlar dahil) hücrelerinde de aynı ilkeyle çalıştığını biliyoruz.
Biyolojik saat, hassas kontrol sayesinde günlük hayatımızın son derece farklı dönemlerine fizyolojik olarak adapte olmamızı sağlar. Biyolojik saat, davranış, hormon seviyeleri, uyku, vücut ısısı ve metabolizma gibi bazı temel işlevleri düzenler. Dış çevre ile iç biyolojik saatimiz arasında geçici bir uyumsuzluk olduğunda, örneğin birkaç zaman diliminde uçtuğumuzda ve "jet gecikmesi" yaşadığımızda, sağlığımız etkilenecektir. Yaşam tarzımız ile fizyolojimizin iç ritmi arasında uzun süreli bir sapma olduğunda, çeşitli hastalıkların riskinin artacağına dair işaretler de vardır.
[Biyolojik saatimiz]
Çoğu canlı, günlük yaşamlarında çevredeki değişiklikleri tahmin eder ve bunlara uyum sağlar. 18. yüzyılda gökbilimci Jean Jacques d'Ortous de Mairan, gündüzleri güneşe açılan ve geceleri kapanan mimoza modelini keşfetti. Bu bitki sürekli karanlıkta kalırsa ne olacağını çok merak ediyordu. Bitkilerin güneş ışığından etkilenmeden günlük değişiklikleri normal olarak tekrarlayabildiğini buldu. Bitkilerin kendi biyolojik saatleri var gibi görünüyor.
Diğer araştırmacılar, yalnızca bitkilerin, hayvanların ve insanların değil, aynı zamanda gün boyunca karşılaştığımız değişikliklerle başa çıkmak için fizyolojimizi korumamıza yardımcı olabilecek biyolojik saatlere sahip olduklarını keşfettiler. Bu uyarlanabilirliğe " günlük rutin ", kaynağı" çevrelemek "anlamına gelen Latince bir kelimedir ve" bir gün "anlamına gelen ölür. Ancak iç biyolojik saatimizin nasıl çalıştığı her zaman çözülmemiş bir gizem olmuştur.
Şekil 1: Biyolojik saat. Mimoza, gün boyunca güneşe açık ve alacakaranlıkta (yukarıda) kapanır. Jean Jacques d'Ortous de Mairan, mimozayı sürekli karanlığa koydu ancak gün ışığından etkilenmese bile yapraklarının normal bir ritimde açılıp kapanmaya devam ettiğini gördü (aşağıda resmedilmiştir). | Resim kaynağı: Nobelprize.org
[Biyolojik saat genini onaylayın]
1970'lerde Seymour Benzer ve öğrencisi Ronald Konopka, meyve sineklerinin sirkadiyen saatini kontrol eden genleri belirlemeye çalışıp çalışamayacaklarını merak ettiler. Bilinmeyen bir gen mutasyonunun meyve sineklerinin sirkadiyen saatini bozabileceğini gösterdiler. Bu gene " döngü (Dönem) ". Peki bu gen sirkadiyen ritmi nasıl etkiliyor?
Bu yılın Nobel Ödülü sahibi, meyve sineklerini inceleyerek biyolojik saatin nasıl çalıştığını da açıklamak istiyor. 1984'te Boston'daki Brandeis Üniversitesi'nde Jeffrey Hall ve Michael Rosebush çok yakın işbirliği yaptı ve New York'taki Rockefeller Üniversitesi'nden Michael Young "döngü" genini başarıyla izole etti. Jeffrey Hall ve Michael Rosbash daha sonra "döngü" geni tarafından kodlanan PER proteinini keşfetti. PER proteini geceleri birikir ve gün içinde parçalanır. Bu nedenle, PER protein konsantrasyonu 24 saatlik bir süre içinde sirkadiyen ritimle senkronize olarak dalgalanır.
Kendinden ayarlı saat mekanizması
Bir sonraki temel amaç, bu sirkadiyen ritim anahtarının nasıl üretilip sürdürüleceğini anlamaktır. Jeffrey Hall ve Michael Rosbash, PER proteininin döngü genlerinin aktivitesini bloke edeceği hipotezini öne sürdü. Bir inhibitör geri besleme döngüsü aracılığıyla, PER proteininin kendi sentezini önleyebileceğine ve böylece kendi seviyesini sürekli, döngüsel bir ritimde düzenleyebileceğine inanıyorlar (Şekil 2A).
Şekil 2A: Periyodik gen geribildirim düzenlemesinin basitleştirilmiş gösterimi: Bu şekil, 24 saat içinde meydana gelen olayların sırasını gösterir. Siklik genler aktif olduğunda, mRNA (haberci ribonükleik asit) üretilir; mRNA, hücrenin sitoplazmasına taşınır ve PER proteini üretimi için bir şablon olarak kullanılır; PER proteini, siklik genlerin aktivitesinin bloke edildiği çekirdekte birikir. Bu, sirkadiyen ritmin temelini oluşturan inhibitör geribildirim mekanizmasını tetikler. | Resim kaynağı: Nobelprize.org
Bu model çok etkileyici, ancak hikayenin tamamında birkaç bulmaca parçası eksik. Döngü genlerinin aktivitesini önlemek için sitoplazmada üretilen PER proteininin, genetik materyalin bulunduğu çekirdeğe ulaşması gerekecektir. Jeffrey Hall ve Michael Rosbash, PER proteininin geceleri çekirdekte toplandığını keşfettiler, ancak oraya nasıl ulaşıyor? 1994'te Michael Young ikinci biyolojik saat genini keşfetti " ebedi (Zamansız) ", normal sirkadiyen ritim için gerekli TIM proteinini kodlar. Araştırması, TIM proteini PER proteinine bağlandığında, iki proteinin, döngü gen aktivitesinin bloke olduğu çekirdeğe girip böylece sona erdiğini güzel bir şekilde gösterdi. İnhibitör geribildirim döngüsü (Şekil 2B).
Şekil 2B: Biyolojik saat moleküler biriminin şematik diyagramı. | Resim kaynağı: Nobelprize.org
Bu düzenleyici geribildirim mekanizması, hücre protein konsantrasyonunun dalgalanma özelliklerinin nasıl oluştuğunu açıklar, ancak yine de açıklanamayan birçok sorun vardır. Örneğin, dalgalanmaların sıklığı nasıl kontrol edilir? Michael Young, başka bir genin " Çift zamanlı (Doublettime) , kodlanmış DBT proteini PER proteininin birikmesini geciktirebilir Bu, dalgalanmaların 24 saatlik periyotla nasıl çakıştığına dair bazı açıklamalar sağlar.
Bu yılın Nobel Ödülü kazananlarının keşifleri birçok geleneksel bilişi alt üst etti ve önemli bir biyolojik saat mekanizması teorisi oluşturdu. Önümüzdeki birkaç yıl içinde, sirkadiyen saatin kararlılığını ve işlevselliğini açıklamak için sirkadiyen saat mekanizması molekülleri keşfedildi. Örneğin, bu yılın Nobel Ödülü sahipleri, "döngü" proteinini etkinleştirmek için kullanılan bir protein ve biyolojik saatin döngüsünü ışıkla senkronize etme mekanizmasında anahtar rol oynayan bir protein belirlediler.
[İnsan fizyolojik işlevlerinin zaman düzenlemesi]
Biyolojik saat, karmaşık fizyolojik mekanizmalarımızın birçok seviyesini etkiler. Artık insanlar gibi tüm çok hücreli organizmaların çok benzer bir sirkadiyen düzenleme mekanizmasını paylaştığını biliyoruz. Genlerimizin çoğu biyolojik saat tarafından düzenlenir, bu nedenle hassas bir şekilde ayarlanmış sirkadiyen ritim fizyolojik mekanizmalarımızı günün farklı dönemlerine uyarlar (Şekil 3). Üç Nobel ödüllü arkadaşımızın çığır açan araştırmasının ardından sirkadiyen biyoloji, mutluluğumuz ve sağlığımızla yakından ilgili olan geniş ve çok aktif bir araştırma alanına dönüştü.
Şekil 3. Biyolojik saat, fizyolojimizin günlük yaşamın farklı aşamalarına uyum sağlamasını öngörür ve düzenler. Biyolojik saatimiz uyku düzenini, beslenme davranışını, hormon salınımını, kan basıncını ve vücut ısısını düzenlemeye yardımcı olur. | Resim kaynağı: Nobelprize.org
